是指在妊娠期發生或首次發現的因糖耐量受損而引起的不同程度糖代謝異常，在我國發病率約為3％，流行病學資料顯示，隨著人們生活方式的改變及疾病檢出率的提高，GDM的發病率呈逐年上升趨勢[2]。妊娠期間胰島素敏感性較妊娠前降低，易發生胰島素抵抗，約6％的孕婦可發生GDM。
已經確定，Ca2+作為一種重要的細胞內第二信使，在胰島素訊號傳導通路中發揮一定作用。目前認為，胰島素抵抗與Ca2+的跨膜運轉和代謝等有密切的關係。本文針對這個專題進行講座。
一、妊娠期鈣代謝的特點
1、孕期鈣平衡的特點：
妊娠期婦女鈣需要量增加，孕婦對鈣的吸收高於非妊娠期，在妊娠中、晚期更加明顯。在胎兒生長髮育過程中，需要從孕婦體內吸收大量鈣以保證胎兒頭骨、脊柱、四肢及牙齒的正常鈣化。孕婦體內血清Ca2+水平相對較低，其原因為：妊娠期血容量增加，細胞外液增加，使血清Ca2+水平相對降低;妊娠期皮質類固醇、甲狀腺激素、生長激素的分泌增加以及腎小球濾過率的增加，使尿鈣排洩增加;孕期雌激素水平的升高又在一定程度上抑制了孕婦對骨鈣的重吸收;具有鈣貯存功能的血漿白蛋白又隨著孕周的增加而減少。因此，與非孕期相比，孕婦體內血清Ca2+水平相對下降。多項研究顯示，健康孕婦隨著孕期的增加，體內鈣的缺乏程度也相應大幅度增加;GDM患者較健康孕婦而言，血清Ca2+的水平往往更低。
2、GDM患者血清Ca2+水平下降的原因：
(1)高血糖時大量葡萄糖從尿液排出，滲透性利尿作用將大量鈣、磷離子排出體外，而使血Ca2+水平降低;尿糖水平增高也減少腎小管對鈣的重吸收，加重鈣丟失，最終引起低血鈣。
(2)GDM患者長期高血糖及胰島素缺乏時可致1α-羥化酶缺乏或功能受限，使1,25-(OH)2D3生成減少，腸鈣吸收減少，血清Ca2+水平降低。其他相關研究也證實，GDM患者血清1,25-(OH)2D3水平與空腹血糖呈負相關。
(3)葡萄糖可與蛋白質的賴氨酸ε氨基或氨基末端的α氨基發生非酶促糖基化反應。長期高血糖可使體內多種蛋白質發生過度糖基化，使其結構和功能發生改變。GDM患者體內長期的高血糖，一方面可直接抑制Ca2+-Mg2+-三磷酸腺苷(ATP)的活性，同時也可以導致Ca2 +-Mg2 +-ATP 酶的過度糖基化，從而抑制Ca2+-Mg2+-ATP活性，使細胞外的Ca2+進入細胞內，導致血清Ca2+水平的降低和細胞內Ca2+水平的升高。
二、胰島素抵抗與鈣代謝
1、GDM孕婦的胰島素抵抗特點：
胰島素抵抗是組織對胰島素的敏感性降低，包括組織對胰島素介導的葡萄糖攝取的抵抗、葡萄糖耐量異常、高胰島素血癥、甘油三酯水平升高，稱代謝綜合徵或X綜合徵[14]。文獻報道，高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及血脂代謝紊亂等的共同發病基礎就是胰島素抵抗。GDM與2型糖尿病有著相似的病理生理基礎，即胰島素抵抗和高胰島素血癥以及胰島β細胞功能受損。李溥等[17]對32例GDM患者、47例健康孕婦及43例非孕婦女研究後發現，GDM患者空腹血糖、空腹胰島素水平均顯著高於健康孕婦和非孕婦女，胰島素敏感指數則明顯低於後兩者，說明GDM患者有高血糖和高胰島素血癥，並存在胰島素抵抗現象。
伴隨著妊娠時間增加，尤其是到妊娠後期，胰島素的拮抗激素水平不斷上升，引起胰島素的靶器官和靶組織對胰島素的敏感性下降，抑制肝葡萄糖輸出，減弱對血葡萄糖的利用，增加外周組織的胰島素抵抗。研究顯示，孕早期及孕晚期，GDM患者的胰島素敏感性都顯著低於正常糖耐量孕婦，部分GDM孕婦在分娩後仍然存在胰島素抵抗現象。GDM患者子代存在胰島素受體減少、親和力下降及肥胖，與胰島素抵抗有密切關係。
2、鈣代謝與胰島素抵抗：
細胞內Ca2+穩態的調節機制主要包括細胞膜上的Ca2+通道、Na+-Ca2+交換、鈣泵等，其中，鈣泵是一種重要的排Ca2+方式。鈣泵，即Ca2+-Mg2+-ATP酶，其功能是將Ca2+泵出，維持細胞內低Ca2+水平，其活性水平下降將引起細胞內Ca2+水平升高。胰島β細胞有多種型別的Ca2+通道，主要參與葡萄糖刺激的Ca2+依賴性的胰島素分泌過程[20]。李溥等[17]研究發現，同步測定GDM患者、健康孕婦及非孕婦女的紅細胞內Ca2+和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，結果顯示，GDM患者紅細胞內Ca2+水平升高，而Ca2+-Mg2+-ATP酶活性顯著降低。
說明，GDM患者胰島素抵抗可能與細胞內Ca2+水平呈正相關，與細胞膜鈣泵活性呈負相關。張勇和扎桑[21]對42例妊娠期高血壓疾病患者及34例健康孕婦進行對比研究，測定其空腹胰島素水平、紅細胞胞質內遊離鈣水平及紅細胞溶血物鈣泵活性，結果發現，高胰島素血癥患者細胞膜上Ca2+-ATP酶活性下降，細胞內Ca2+水平升高，與李溥等[17]的研究結果一致。另一方面，許多學者研究發現，GDM患者血清Ca2+水平也與空腹胰島素水平及胰島素抵抗指數呈負相關[9，22]。Pittas 等[10]的研究顯示，靶組織的Ca2+水平減少會導致胰島素抵抗的發生。
綜上所述，有理由推測，胰島素抵抗的發生與細胞內Ca2+水平、細胞膜上鈣泵活性及血清Ca2+水平密切相關。一方面，血清Ca2+水平的降低會導致細胞膜的滲透性增加，嚴重缺乏時會引起細胞膜的完整性喪失，使Ca2+內流增加，導致細胞內的Ca2+水平升高。另一方面，血清中較低的Ca2+水平會刺激甲狀旁腺激素的分泌，甲狀旁腺激素能夠啟用腺苷環化酶(AC)，導致細胞內環磷酸腺苷(cAMP)水平的增高，使線粒體中的鈣釋放到細胞質中;甲狀旁腺激素也可使細胞膜的通透性增加，導致細胞外的Ca2+流向細胞內;水平增高的甲狀旁腺激素還可以降低鈉泵活性，導致Na+與Ca2+交換減少，細胞內Ca2+水平相應升高。通過上述因素使細胞內Ca2+水平明顯升高，呈現一種“超載狀態”，細胞內Ca2+超載是各種原因引起的細胞死亡的最終通路。
上述研究結果可以得出以下結論：
高血糖的環境使紅細胞胞膜鈣泵失活，導致細胞內Ca2+水平上升，血清Ca2+水平下降，而血清Ca2+水平的下降會進一步加劇細胞內Ca2+水平的升高。GDM患者細胞膜上鈣泵活性下降、血清Ca2+水平降低或細胞內Ca2+水平的升高，均能使患者的胰島素抵抗增加。
3、細胞膜鈣活動導致胰島素抵抗的可能機制：
目前，GDM 患者細胞膜鈣活動導致胰島素抵抗的機制尚不明確。可能的機制有以下幾種：
(1)細胞質內Ca2+水平升高能明顯抑制胰島素靶細胞的磷酸絲氨酸磷酸化酶(PSPH)活化，抑制因子1(WIF-1)的磷酸化和活化介導了這一過程。
(2)4型葡萄糖轉運體(glucose transporter-4，GLUT4)在葡萄糖轉運機制中的作用至關重要，其活化依靠胰島素啟用DSPH-1，進而導致GLUT4去磷酸化，而細胞內Ca2+水平的顯著升高可嚴重干擾GLUT4的去磷酸化過程，引起GLUT4失活進而影響細胞膜對葡萄糖的攝取，導致血糖升高、脂肪細胞對胰島素的敏感性降低。
(3)細胞內Ca2+水平升高可啟用蛋白激酶C(PKC)，後者則通過使胰島素受體β亞基磷酸化失活而阻斷胰島素的訊號轉導過程。
(4)Ca2+對鈣調蛋白與胰島素受體底物1(IRS-1)的結合具有較強的調節作用，高水平的Ca2+也可能通過這一機制干擾胰島素作用的訊號轉導過程。
(5)已證實，1，25-(OH)2D3和甲狀旁腺素均具有促進Ca2+內流的作用，且發現胰島素抵抗患者體內甲狀旁腺素水平顯著高於健康人群，兩種激素均有可能通過促進Ca2+內流的機制參與胰島素抵抗的發生。其中1，25-(OH)2D3尚可能以非基因組訊號轉導模式，通過胰腺β細胞胞膜上的膜型維生素D受體促進Ca2+內流，刺激胰島素的分泌，誘導高胰島素血癥，加重胰島素抵抗。
三、鈣代謝對GDM臨床治療的指導意義
GDM極易導致感染、流產、早產、羊水過多、胎兒畸形、胎兒窘迫、巨大兒、新生兒低血糖及新生兒呼吸窘迫綜合徵等嚴重併發症[24]。GDM出現的高血糖環境也會導致微血管病變發生[25]，最常見的併發症包括腎病、慢性高血壓、子癇前期、早產和胎兒生長受限等，故GDM的治療顯得尤為重要。有研究顯示，血清25-羥基維生素D[25-(OH)D3]、血清Ca2+水平與胰島素抵抗密切相關。Asemi等[27]對48例妊娠25周的孕婦進行隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，參與者被隨機分配為補充400 U/d 維生素D的實驗組和安慰劑對照組，9周後發現補充維生素D的孕婦與安慰劑組孕婦相比，空腹血糖及血清胰島素水平較低，而血清25-(OH)D3、血清Ca2+水平及胰島素敏感性則更高，這一結果提示，血清25-(OH)D3、血清Ca2+與胰島素抵抗之間具有一定的相關性。補充維生素D或鈣劑，升高血清25-(OH)D3及血清Ca2+的水平，能改善GDM患者的胰島素敏感性。
維生素D改善胰島素抵抗可能是通過作用於胰島β細胞的鈣依賴性內切酶，加速前胰島素轉變為胰島素並促進胰島素的釋放。此外，25-(OH)D3是一種免疫抑制劑，可以下調腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)18、IL-2等炎症介質[28],這對於改善機體胰島素抵抗也發揮了重要的作用。並且，S?rensen 等[29]也證實予孕婦補充維生素D可以降低其後代1型糖尿病的患病風險。故建議妊娠期孕婦可適度增加戶外活動量及多進食富含維生素D的食物，並適當補充鈣元素，可能有利於預防或改善胰島素抵抗的發生、發展和轉歸。
此外，細胞內的高鈣狀態是導致胰島素敏感性下降的重要因素，若阻止Ca2+內流進細胞，或可改善胰島素抵抗現象,穩定血糖水平，並增強胰島素治療的效果。鈣拮抗劑主要抑制心肌和血管平滑肌細胞胞膜上的Ca2+通道，通過抑制Ca2+內流而降低細胞內Ca2+水平，尤其適用於糖尿病合併高血壓的聯合治療，對老年高血壓伴冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者和周圍血管病、糖尿病或糖耐量異常合併腎臟損害者的療效顯著，無絕對禁忌。
研究發現，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)聯合鈣拮抗劑治療老年糖尿病合併高血壓相比於單獨用藥在降壓效果與緩解糖尿病症狀上療效顯著，尤其適用於老年心血管病患者的治療。在非糖尿病人群，鈣拮抗劑可抑制胰島素分泌，增加胰島素的敏感性。在2型糖尿病人群，鈣拮抗劑可降低餐後2 h的胰島素水平而不升高血糖。因此，可以大膽推測，GDM患者也可使用鈣拮抗劑，阻止細胞外Ca2+內流，從而降低細胞內Ca2+水平，改善胰島素抵抗現象，增強胰島素治療效果;對於GDM合併高血壓者應該更適用。
然而，國外一些學者研究發現，硝苯地平可能會阻斷胰島素的生物學效應，使糖代謝的平衡遭到破壞，如果機體失去代償能力(如罹患糖尿病時)則很可能會使血糖升高，病情惡化。在糖尿病人群的短期試驗證明，鈣拮抗劑在一定程度上干擾了糖代謝和胰島素分泌，長期試驗則無影響。不同的鈣拮抗劑對胰島β細胞功能及糖代謝的影響不同，雖然產生上述結果的機制可能不盡相同，但是總的說來，鈣拮抗劑對糖尿病患者的糖代謝雖有不良影響但屬於輕微的，不會造成嚴重的後果。
最近幾年的研究顯示，GDM與2型糖尿病均與胰島素抵抗及胰島β細胞功能受損有關[31-32]，從臨床的觀點出發，GDM不是所有鈣拮抗劑的絕對禁忌證，但臨床上使用時應注意監測患者的胰島β細胞功能及糖代謝的各項指標。
最後，有研究顯示，GDM患者紅細胞胞膜活性與胰島素敏感指數呈正相關，提示GDM患者的胰島素抵抗可能與紅細胞胞膜鈣泵活性有關，若患者紅細胞胞膜活性改善，則能降低細胞內Ca2+水平，從而減少胰島素抵抗。但關於啟用紅細胞胞膜鈣泵活性藥物的研究較少，目前，仍無法判斷其實用性。
綜上所述
GDM患者血清Ca2+水平顯著低於健康孕婦，且存在明顯的胰島素抵抗現象，該現象與紅細胞胞膜鈣泵活性、血清Ca2+水平呈負相關，與細胞內Ca2+水平呈正相關。因此，及時控制血糖、適當鍛鍊、補充鈣元素和維生素D、服用Ca2+拮抗劑等，或可改善GDM患者的胰島素敏感性，並提高胰島素治療效果，對臨床治療有重要意義。
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