各種來源的刺激(包括寒冷、疼痛、感染、創傷以及低血壓等)超過一定閾值時, 都將啟用機體產生應激反應, 出現下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalam ic pituitary adrenal,HPA )軸的啟用, 使促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)的釋放以及血中皮質醇水平增高, 這是機體適應和抵禦疾病、維持內環境穩態和各系統器官功能正常的重要保證。即使是輕度的腎上腺皮質功能不全(A I),也將導致應激宿主的迅速死亡。然而, 有文獻報道, 相對性腎上腺皮質功能不全(relative adrenal insufficiency, RA I) 在危重病患者中的發生率為30%, 在嚴重感染和感染性休克患者中甚至高達50%～ 60% , 不經治療的RA I患者病死率明顯升高。山東中醫藥大學附屬醫院急診科邱佔軍
1.糖皮質激素的生理作用糖皮質激素是維繫生命的重要活性介質和機體應激反應的基本組成部分 。生理情況下, 糖皮質激素具有維持迴圈功能穩定的作用。嚴重感染和感染性休克時, 糖皮質激素釋放增加, 進一步誘導心肌細胞Na K ATP 酶活性, 提高腎上腺素能受體基因的轉錄和表達;抑制誘導型一氧化氮合酶 (induciblnitric oxide synthase, iNOS) 活性 、減少一氧化氮(NO)過量生成, 促進迴圈功能的恢復和穩定。同時, 糖皮質激素還是體內重要的“升糖”調節激素之一, 在機體代謝底物嚴重匱乏時, 通過有效提高血糖水平, 增加糖向組織細胞內的轉運,提高能量供給, 滿足代謝需要。抗炎和免疫抑制作用是糖皮質激素的根本特性。糖皮質激素通過作用於核轉錄因子kB (NF-kB)抑制多種細胞因子如白細胞介素 1β(IL- 1β)、IL 2、IL 3、IL 6、腫瘤壞死因子 (TNF)γ 干擾素(IFN-γ) 和緩激肽、血清素、組胺等炎性介質合成, 減少由內皮磷脂系統啟用產生的花生四烯酸和血小板活化因子, 降低內毒素誘導粒細胞趨化和黏附效應, 在一定程度上增強某些抗炎介質如IL-1受體拮抗物、TNF 受體融合蛋白、IL-10 活性。這種抗炎和免疫抑制作用限制了早期炎症細胞的普遍啟用 阻斷了炎症的“瀑布樣”鏈鎖反應有效減少了自身組織在機體擴大的應激反應中所受炎性介質“雙刃劍”的損傷使機體對應激耐受性大大增強 為炎症和感染的最終控制提供了寶貴機會。
HPA軸是人體內分泌系統的中心軸體之一, 能合成釋放激素、細胞因子、神經遞質、神經調質等數十種活性物質, 是人體功能正常進行的基本保障。健康人群血皮質醇水平約為 138 0～662.4 nmol/L, 但在嚴重感染和感染性休克等較強的應激因素作用下, 機體的反應強烈,HPA 軸功能狀態發生了顯著改變, 皮質激素的代謝和利用受到嚴重影響 , 血皮質醇水平波動在 154.6～11 040.0 nmol /L 之間, 範圍明顯增大。這種炎性介質和血皮質醇水平的“平行變化”以及靶器官不能對現有糖皮質激素充分利用的現象被稱為“充足的飢餓狀態”(starvation in plenty), 即 RA I。RA I是機體在嚴重感染和感染性休克時代償不足的被動表現, 與A I 的產生機制、診斷方法和治療意義大相徑庭, 其概念的提出, 在激素研究領域中具有重要意義。
2.1 RA I的產生機制: 神經-內分泌-免疫系統網路形成的閉合環路中, 存在複雜的反饋調節機制。在刺激訊號的作用下，機體產生多種炎性介質，如IL 1-α、IL 1-β、IL-6、TNF-α,一方面啟用HPA軸, 促進ACTH 和糖皮質激素的釋放,另一方面表現出對HPA 軸功能的抑制效應。例如, IL 6 的緩慢增加可以減緩ACTH 釋放; TNF Α不僅能抑制垂體對促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)的反應, 還能降低ACTH、血管緊張素對糖皮質激素合成的促進作用。同時, 越來越多的資料證實, 炎性介質可以影響激素受體的表達和功能, 誘導轉錄活化蛋白 1(transcription activated protein,TAP 1)和NF ?B 過度表達, 導致皮質激素受體抵抗 (corticosteroid receptor resistance,CRR)現象的出現 。研究顯示, IL -1、IL -2、IL -6 和TNF 可以降低激素受體的敏感性 ; IL- 2、IL- 4 可使激素受體的親和性大大下降 。
2. 2 RA I的診斷方法: 嚴重感染和感染性休克時, 炎性介質與HPA 軸、激素受體之間複雜的相互作用使臨床上難以判斷滿足機體應激反應的“正常”激素水平，尋找準確、可行的評價方法已成為RA I診斷迫切需要解決的關鍵問題。由於不能有效評價糖皮質激素的細胞功能,ACTH 刺激試驗是目前臨床應用最廣泛的測定腎上腺皮質功能激發試驗。傳統方法是記錄基礎血皮質醇濃度後靜脈推注ACTH 250 g, 觀察給藥前和給藥後30 及60m in 的血皮質醇水平如刺激後峰值濃度< 496 8 nmol L, 或較基線增加幅度< 248 41nmol L, 則可診斷A I存在。但我們認1為, 將上述試驗標準直接應用於危重病患者可能存在以下問題: ①傳統試驗中,ACTH 的刺激劑量大於正常人體最大應激水平100 倍以上, 可能會導致受試人群的漏診率明顯增加。因此 有人建議將 刺激, ACTH劑量減為1~2ug, 稱之為低劑量(low dose,LD) -ACTH 刺激試驗，並有臨床試驗證實,LD-ACTH 刺激試驗與前者相比, 具有更好的敏感性。②嚴重感染和感染性休克時, 宿主應激反應強烈, 將 496.18 nmol/L 作為臨界值不能體現機體病理狀態下的供需平衡。也有文獻提出, 將690.10 nmol/L 定為嚴重感染和感染性休克等危重患者血中皮質醇濃度的最低閾值可能對臨床工作有更大的指導意義 。③ACTH 刺激後血中糖皮質激素水平的增量(△ max)僅代表腎上腺皮質對ACTH 的反應能力及儲備功能 ,嚴重感染和感染性休克時, 肝臟代謝能力下降、血漿結合蛋白減少以及CRRT導致的糖皮質激素代謝和利用障礙, 使 △max 與機體激素水平相關性消失, 不足以診斷 RA I 的存在。最後,ACTH 刺激試驗只能反映腎上腺皮質的功能狀態, 對於HPA 軸功能受損的嚴重感染和感染性休克患者, 我們更關注HPA 軸的整體功能水平, 這是試驗本身所欠缺的 。
2.3 RA I的臨床意義: 嚴重感染和感染性休克是宿主應激反應的一個發展階段,RA I是對這個特殊階段中機體病理生理反應和神經 內分泌 免疫系統功能狀態更為準確的描述和判斷, 尋求臨床可行的診斷方法, 以“早期目標性治療”(early goal directed treatment, EGDT)
為指導思想, 及時給予激素替代治療, 對改善患者預後意義重大 。
3.糖皮質激素的臨床應用
在嚴重感染和感染性休克中是否應用糖皮質激素是近半個世紀以來人們一直爭論的話題。早在20 世紀50 年代,就有應用糖皮質激素可以改善全身嚴重感染患者預後的報道。基於動物實驗和Schumer 等 的早期臨床研究結果, 在70 年代末和80 年代初, 人們就開始“早期”(診斷後24 h 內)、“短程”(< 24 h)、“大劑量”(甲基潑尼鬆龍30mg/kg, 每4～ 6 h 1 次)應用糖皮質激素治療感染性休克。但是, 在隨後的多中心、前瞻、隨機、對照臨床試驗中沒有看到這一治療原則對嚴重感染和感染性休克患者的預後有任何改善。於1998 年和1999 年,Bollaert 和Briegel等分別在各自進行的臨床試驗中證實, 應用生理劑量糖皮質激素可改善血管活性藥物依賴的感染性休克患者血流動力學狀態。這兩項試驗結果重新鼓起了人們研究激素的勇氣和熱情。2000 年,Annane等 應用傳統的ACTH刺激試驗指標評價感染性休克患者的腎上腺皮質功能, 提出了RA I概念及其診斷標準, 為補充外源性糖皮質激素糾正RA I、從而改善感染性休克患 者 預 後 提 供 了 又 一 理 論 依 據。2002 年, 一項入選299 例患者的大型多中心臨床試驗結果顯示, 小劑量(氫化可的鬆50mg, 每6 h 1 次+ 氟氫化可的鬆50 ug, 每日1 次)、長療程(7 d)補充糖皮質激素可以降低嚴重感染和感染性休克RA I患者的28 d病死率和對血管活性藥物的依賴性 , 驗證了上述觀點的正確性。以循證醫學為基礎的嚴重感染和感染性休克治療指南於2003 年進行了重新修訂, 其中關於應用糖皮質激素的建議如下 : 適用於確診感染性休克, 經充分液體擴容後仍依賴血管活性藥物維持迴圈的患者, 進行ACTH 刺激試驗之前可應用地塞米松, 並根據試驗結果繼續激素替代治療〔用氫化可的鬆 200～300mg/d加用(或單用) 氟氫化可的鬆50ug/d〕, 連用7 d 或停止應用激素。如未能進行ACTH 刺激試驗, 建議根據患者的臨床情況給予上述激素替代治療,待病情好轉後酌情減量。不建議用於感染性休克以外的患者, 對於A I或既往長期服用激素治療的患者, 可根據用藥史進行治療。雖然在嚴重感染和感染性休克的危重患者中針對RA I補充生理劑量糖皮質激素進行替代治療有充足的理論依據和良好的治療效果, 但在臨床應用中還存在一些問題有待解決: ①受益人群: 通過傳統ACTH 刺激試驗定義RA I診斷標準的嘗試在激素研究中具有重要指導意義。但由於受試群體的特殊性, 簡單套用試驗可能存在的問題尚需進一步臨床試驗尋找“補丁”進行完善, 確定受益亞組人群是進行糖皮質激素替代治療的根本前提。②治療方案:“小劑量”、“長療程”是糖皮質激素替代治療原則的定性描述, 進行大規模的臨床試驗確定激素治療的“最適種類”、“最適劑量”和“最適療程”, 實現治療方案的量化和具體化是進行糖皮質激素替代治療的重要基礎。③評價指標: 到目前為止, 臨床試驗只能從回顧的角度評價激素替代治療的效果。嚴重感染和感染性休克患者病情危重, 需要相關性好、臨床查詢便利的引數指標在治療過程中給予滴定式指導。廣泛結合血流動力學、氧代謝等研究領域的相關理論, 是尋求評價指標的最佳途徑。
應激反應是機體普遍存在的生理現象, 嚴重感染和感染性休克是其發展過程中程度較為嚴重的代表, 正常的HPA軸功能和糖皮質激素的代謝利用作為機體產生應激反應、抵禦外界刺激的基本元素之一, 其重要性不容忽視。深入理解神經 內分泌 免疫系統在上述過程中的作用機制和代償策略並應用於臨床, 必將推動危重病醫學各個研究領域進一步迅猛發展。
以上文章內容{崔娜(綜述) 劉大為(審校)}
★儘管初步的研究和相關的薈萃分析證實了小劑量糖皮質激素對感染性休克的療效,但隨後被寄予厚望的［6］CORTICUS 研究卻沒有取得預期效果 。在歐洲9個國家52家醫學中心進行的、原定規模達800例的CORTICUS 研究最後只納入499 例感染性休克病人。結果顯示,經氫化可的鬆11d治療（50mg ，每6h1次，共5d；繼而在之後的6d內逐漸減量至停藥）後，糖皮質激素組的休克逆轉時間顯著減少，但無論ACTH 刺激試驗反應如何,氫化可的鬆並不能降低感染性休克的病死率（對ACTH刺激無反應：氫化可的鬆組病死率為39.2%,安慰劑對照組為36.1%；對ACTH刺激有反應的感染性休克病人：氫化可的鬆組28.8% vs 對照組28.7%，P = 0.51）和休克好轉率（氫化可的鬆組80.5 % vs對照組74.6 %，P = 0.14）；同時糖皮質激素治療會增加二重［6］感染、新發全身性感染和感染性休克的發生率 。該研究的失敗對當代糖皮質激素治療是一個重大打擊CORTICUS研究發表後，2008年的嚴重膿毒症和感染性休克管理指南做了很大修改，建議僅對經充分的液體復甦和血管加壓藥治療仍呈低血壓狀態的感染性休克病人靜脈給予小劑量糖皮質激素治療（2C），不推薦糖皮質激素作為［7］感染性休克病人一般輔助治療 。（季憲飛，李春盛）
★ 糖皮質激素抗感染性休克的機制
糖皮質激素可以促進兒茶酚胺的生物合成，改善血管通透性，增加血管加壓素、血管緊張素Ⅱ及內皮素等物質的血管收縮作用的效果，增加感染性休克時迴圈系統對兒［18］茶酚胺類藥物的敏感性 。另外,皮質醇對促炎介質（如：TNF、IL?1、IL?6、IL?8、IL?12、γ?干擾素等）有明確的抑制作［19］ ［20］用 。 de Kruif 等 研究發現潑尼鬆龍可劑量依賴性地抑制注射內毒素的健康志願者TNF?α、IL?6、IL?8等促炎性介質的釋放，以及抑制內皮細胞、中性粒細胞啟用，阻止了急［21］性期反應，同時未改變凝血和纖溶系統。Buchele等 發現小劑量氫化可的鬆可改善感染性休克病人的微迴圈。［22］Johannes等 報道小劑量地塞米松（0.1mg/kg）可提高感染性休克大鼠腎的氧輸送，改善氧合，顯著降低氧耗，同時提高平均動脈壓和腎血流，抑制一氧化氮合酶的合成，逆轉內毒素誘導的腎衰竭，他們認為小劑量地塞米松可潛在性地用於防止感染性休克導致的急性腎衰竭。而且，研究發現小劑量的糖皮質激素能增加而不是抑制感染性休克病［23］人的先天免疫力 。有關小劑量糖皮質激素在感染性休克中的應用是否有益還存在爭議。我們認為，小劑量糖皮質激素廣泛的抗炎、免疫調節和增加血管對兒茶酚胺的敏感性這些特性，應該令其在感染性休克的輔助治療中佔有一席之地。有鑑於此,有必要針對激素替代治療對預後影響進行更深入的基礎與臨床研究。這需要更大型的臨床試驗來解決小劑量糖皮質激素是否能提高感染性休克病人（或嚴重感染性休克病人）的存活率，以及糖皮質激素開始應用的最佳時機，最適的劑量，持續的時間，是突然停藥還是逐漸減量？這都是將來需要探討的課題。（季憲飛，李春盛）
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。