一、 化療問題 山東省千佛山醫院呼吸內科張劭夫
1995年，英國醫學雜誌發表了覆蓋52個RCT共9387例肺癌患者的meta分析結果，表明化療較之最佳支援治療可明顯延長NSCLC患者的生存期（1），從循證醫學角度確定化療地位，且僅在接受含鉑類藥物方案治療的患者顯示出其優勢。 ECOG1594研究（2）比較四種（順鉑/紫杉醇、卡鉑/紫杉醇、 順鉑/吉西他濱、順鉑/多西紫杉醇）第3代化療藥物與鉑類聯合方案的療效。四種化療方案之間的OS和PFS沒有顯著性差異。鉑二聯療效優於單藥化療，但在此基礎上再增加藥物（三或四聯）並不增加療效，反而增加不良反應。當前，鉑二聯方案仍為肺癌一線治療的標準方案。三代化療藥（長春瑞賓、紫杉醇、吉西他濱、多西紫杉醇）+鉑為基礎的鉑二聯方案間的療效無差別。以多西紫杉醇+順鉑的鉑二聯方案與多西紫杉醇+吉西他濱的三代+三代方案間的療效進行比較的結果提示，後者並未顯示出優越性。（3）
比較鉑類為基礎的化療方案４週期和６週期治療IIIB和V期NSCLC患者的療效，增加化療週期數並不能延長總生存時間和一年生存率，反而增加毒副作用。顯然，接受4～6個週期一線治療後繼續應用一線兩藥化療直到疾病進展的方法並不能使患者OS獲益，不可取（4）。此也成為“等待”患者復發或進展才開始二線治療的理論基礎。以上結果提示目前的化療藥物和化療方案已進入平臺期，如想改善肺癌患者預後、提高療效必須尋找新的治療模式和策略。
化療聯合分子靶向藥物治療是一種突破平臺的嘗試。ECOG 4599和AVAiL研究結果均表明，血管生成抑制劑貝伐單抗（Avastin）與化療聯合具有生存優勢。恩度聯合TC方案的研究也顯示較之單純化療有較好臨床獲益。
EGFR-TKI與化療聯合的研究均未能顯示出療效增加。但是包括七個國家和地區19個研究中心共同參與的FASTACT研究（5）提示，晚期NSCLC一線應用化療(吉西他濱+鉑類)序貫特羅凱與單純化療組(吉西他濱+鉑類)比較具有明顯預後優勢。其ORR和PFS均優於單純化療組。靶向藥物治療以序貫方式聯合化療可能使病人更大獲益。
維持治療是提高化療療效的另一種策略。與一線治療緩解後由於增加療程只增加不良反應而不增加療效而停止一線治療，等待復發後開始二線化療相比，維持治療似乎更具有積極性和主動性。近年來的許多研究也提示，維持治療可能是一種具有臨床價值的治療策略。
維持治療策略的方法有：1繼續一線有效的兩藥方案的療程直到病情進展，此本質上屬於一線治療的延續。一如前述，此方法並不能延長總生存時間。2應用一糹第三䛣化療藥維持治療，即所謂原藥維持：吉西他濱用於維持治療明顯受益，可顯著增加患者的TTP。紫杉醇和長春瑞賓增加不良反應卻不獲益。3以二線化療藥物多西紫杉醇∖培美曲塞維持治療，即所謂換藥維持：前者不明確。後者療效由JMEN研究（6）所確立，培美曲塞組患者的PFSDCR均明f較安慰劑組為長。正是該研嬸使美國FDA批准培美曲塞用於肺}一線控制後的維持治療。4 靶向藥物治G藥物用於維持治療：吉非替尼和厄洛替尼用於㻴持治療均有文獻支援。WJTOG0203研究分別對單純化療和3週期化療後應用吉非替尼的患者進行了觀察，結果表明：鉑二聯後以吉非替尼維持治療，可明顯延長晚期NSCLC患者尤其是腺癌患者的PFS。由有29個國家152個研究中心參與的SATURN研究（7）表明，晚期NSCLC患者化療後應用厄洛替尼維持治療較之安慰劑組可明顯提高腫瘤緩解率，疾病控制12周以上的患者明顯增加，且耐受良好。
對於肺癌的治療，我們應該有信心，積極進行探索，報以樂觀態度。但是，我們也必須認識到問題的嚴重性和迫切性，要有一定的悲觀意識和危機感。一線化療的藥物數量和療效趨於進入平臺期。新藥開發滯後於病情的發展，新藥所帶來的療效有限，一線化療的前途使人迷惘。甚至有學者提出，肺癌的理想治療必須有待於尋找化療以外的途徑。二線治療所面臨的現狀是：病情晚期且已經經歷過化療失敗致使治療難度增大，所選擇藥物更少，僅有培美曲塞和多西紫杉醇可選，且現狀是臨床中很多情況下已將多西紫杉醇作為一線藥物使用。至於維持治療，其本質上屬於一種無可奈何的選擇，收效甚微，且有爭議。
二、 靶向藥物治療問題
靶向治療藥物主要分為小分子的TKI和大分子的單克隆抗體。證實TKI療效的兩項主要研究是ISEL和BR-21( 8)。這兩項研究的入選均系化療失敗患者。因此，最初TKI應用是作為二線治療的措施進入肺癌治療領域的。當初感到困惑的是為何TKI的療效有人群之分。研究揭示，TKI的療效取決於EGFR的突變。突變者療效好，而野生型者幾乎無效。黃色人種肺癌患者EGFR的突變率高，因而在該人群中的療效好。這種現象所帶來的啟示是，TKI應根據基因的變化來選擇性應用。TORCH研究（9）一線厄洛替尼二線吉西他濱/順鉑方案的療效差於一線吉西他濱/順鉑二線厄洛替尼方案而提前終止的主要原因之一便是試驗設計未對患者進行基因分層選擇入組。EGFR基因突變是TKI療效的陽性預測指標。KRAS基因突變是TKI療效的陰性預測指標。靶向藥物治療是腫瘤防治的一個新的視野，是人們對化療在腫瘤治療中的地位和前途表現出擔憂後的一種新途徑和具有重要價值的嘗試。
在用於化療失敗患者取得可喜療效的基礎上，人們將TKI用於一線治療病情緩解患者的維持治療，也取得較好療效。如前述。
與化療藥物的從一線、二線、繼之維持治療的策略路線不同，TKI的策略路線呈“倒行逆施”。TKI的療效首先在化療失敗的患者中二線治療中取得，給人們帶來了希望。因此，對它的地位進行重新評價的意圖和擴充套件性思綽也就順理成章。“如果對於優勢人群一開始就給予靶向藥物治療，而非化療失敗後給予二線治療或化療後給丈維持治療是否可以使患者免受化療所帶來痛苦及經濟上的花費呢？”IPASS研（10）依據EGFR基因突變與否，擇性將吉非替尼用於NSCLC犄一線治療發現橇菩в龐謐仙即+卡鉑因而奠定了TKI一線治療的地位。
實際上，從目前關於的研究結果來看，靶向藥物治療也可s存在平臺期。在經歷了化療的平臺期之後我們現在是否應該對靶向藥物治療可能到來的平臺期有前瞻性的心理準備呢？將靶向藥物治療置於一線E另一個問題是，當患者靶向藥物失效時，我們再選擇化療嗎？
三、 治與防的問題
全球肺癌的發病率呈增加趨勢，流行學所帶給我們的印象是：所謂現代文明越發達地區，發病率越高。東歐、北美、南歐、西歐、北歐男性肺癌發病率分別為65.1/10萬、61.7/10萬、56.9/10萬、50.9/10萬、44.3/10萬；女性肺癌發病率分別為8.7/10萬、35.6/10萬、9.2/10、12.0/10萬、21.3/10萬。亞太地區的中國、澳大利亞和紐西蘭、日本、西亞、東南亞、南亞男性發病率分別為：、42.2/10萬、39.1/10萬、38.1/10萬、33.1/10萬、27.1/10萬、11.9/10萬；女性為19.0/10萬、17.4/10萬、12.3/10萬、5.5/10萬、8.9/10萬、2.4/10萬。非洲地區的中非、東非、西非地區男性肺癌發病率分別為：4.7/10萬、3.6/10萬、2.4/10萬；女性發病率分別為：0.7/10萬、2.2/10萬、0.6/10萬。（11）這種地域分佈特點和流行病學趨勢表明，肺癌發病與現代化文明的發展有著某種規律性的聯絡。儘管發達國家在享受工業化成果帶來的舒適生活的同時也承受了其所帶來的環境汙染之苦。陣痛之後，有所反思，有所作為，有所警覺，有所遏制，採取了一系列的防止空氣汙染的措施和調整了產業結構但是肺癌的發病增加的勢頭起碼目前未見停歇。這就提出一個問題：在理直氣壯地加快我們發展的步伐，滿足我們日益增長的物質和文化需要的歷史趨勢中，我們如何避害趨利？誠然，這不是視野和思維不可避免地侷限在自己專業化範圍內的醫師們和實驗室科學家們將興趣或畢生精力完全投入在一個基因的發現、一個藥物的研製，一些病人的緩解上所能解決的。這必須依賴於一種社會化的思考，一種綜合性的行動，一種融入哲學和人文精神的冷靜分析，才能夠得出的決策。當上遊的肺癌的無意製造者們和下游的筋疲力盡和焦慮不堪的肺癌的試圖終結者們都能認識到問題的嚴重性時、都能在巨集觀上建立統一的行為準則和在確定目標上達成共識時或許問題才能得到真正解決。
在花費了巨大精力，投入了巨大人力、物力和財力對肺癌的治療進行研究的同時，我們是否應該注重另一個角度的思考。現代化程序中的文明與文明病的關係，以及這種關係所帶來的人文精神的思考使我們不得不認真審視文明的利與弊，發展的福與禍！
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