膽汁性肝硬化的鑑別診斷包括梗阻性黃疸，如總膽管結石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等，主要鑑別方法為膽道造影。應與下列疾病鑑別：
慢性活動性肝炎：凡抗線粒體抗體陽性，伴有膽淤及組織學上有膽管異常者，應首先除外慢活肝，中國慢活肝膽淤型較PBC多見，短期皮質激素治療的效果觀察有助於區別這兩種病。
硬化性膽管炎：此病少見，主要累及大膽管，上述免疫標誌物陰性，且多有細菌感染性發熱，膽管系統造影可幫助鑑別。
藥物引起的黃疸：如氯丙嗪、甲基睪丸酮、磺胺、砷製劑等。多由個體過敏引起，有服藥史，在服藥後數週之內發病，黃疸可持續數年，常伴血嗜酸細胞增高，肝活檢沒有典型的PBC組織學表現。
阻塞性黃疸：膽道系統阻塞時，膽汁的排洩受到阻礙而使膽紅素返流到血液引起的黃疸，稱為阻塞性黃疸。梗阻部位可在肝內或肝外，有完全性梗阻和不完全性梗阻。常見的病因有毛細膽管型肝炎，膽石症、肝癌、膽管癌、胰癌、膽道蛔蟲症等。
膽管腫瘤：膽囊癌多發生在50歲以上的中老年婦女，男性較少，女與男比約為34:1。主要臨床表現為：為有長期慢性膽囊炎病史，當發生癌腫後病情突然惡化，右上腹持續性隱痛，食慾不振，噁心或伴嘔吐，晚期可出現黃疸，且進行性加深，伴有發熱、腹水等症狀。
膽管狹窄：是由於膽管損傷和複發性膽管炎所致或是先天性而導致的膽管腔瘢痕性縮窄。膽管狹窄可由醫源性損傷、腹部外傷和膽囊結石、膽管結石、膽管炎症等問題刺激，導致膽管壁纖維組織增生、管壁變厚、膽管內腔逐漸縮窄。
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