臨床上絕大多數先心病患兒並未發現明確的致病原因。心臟發育障礙過程中確切起作用的基因、部位、調控等尚不確定,但可以肯定的是在妊娠第3-8周內如有因素影響到了胚胎的發育，就可能使胎兒產生先心病。目前研究表明，大概有5-6％的先心病與患者的染色體異常有關，2-3％與基因缺失有關，2％左右與環境因素有關，而在85-90％的患者中，可能是多因素作用的結果。
一般來說先心病的發病原因可歸為三類：
1、感染因素：妊娠3個月內母親患病毒感染，尤為風疹病毒、流感病毒感染，其生出的嬰兒先心病的發病率較高。
2、環境因素：妊娠3個月內母親接觸某些化學物質（苯、二氧化硫等有害氣體和汞、鎘等重金屬），則可通過胎盤影響胚胎髮育，引起先心病；服用某些藥物（解熱鎮痛藥、某些抗生素、抗癲癇藥物、鋰劑等）的母親懷有先心病胎兒的機率會增加；母親患有代謝性疾病、內分泌疾病（如苯丙酮尿症、胰島素依賴型糖尿病、紅斑狼瘡等）其胎兒心臟畸形的發生率也隨之增加；X射線、同位素等電離輻射也可引起胎兒心臟畸形。
3.遺傳因素：先心病還可能與遺傳物質有關（但這也許是同一環境因素造成了遺傳物質的變異）。染色體異常會引發遺傳性狀的改變，如Down’s綜合徵常會引發患兒出現先心病。在先心病患兒中，5-8％的患兒合併有染色體異常。
研究發現，如果父母一方患有先心病，其子女先心病的發生率會增高。母親有先心病，孩子患先心病的機率在2.5-18％， 如果父親有先心病，孩子患先心病的機率為1.5-3％；如果有一個孩子是先心病，那麼再生一個孩子發生先心病的機率為1.5-5％， 如果有兩個孩子是先心病，那麼第三個孩子發生先心病的機率為5-10％；但兄弟姐妹間所患先心病的型別可能不同。先心病患兒可進行染色體檢測以明確染色體有無異常情況存在及以後所要孩子的風險。
除此之外，孕婦年齡過大其胎兒心臟畸形的發生率也隨之增加。
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