肺癌已經成為人類癌症死亡的主要原因之一，在我國，肺癌是發病率最高的癌，超過癌症死因的20%，且發病率和死亡率增長迅速。手術切除為肺癌最好的治療方法，但大多數患者在初診肺癌時已經是晚期，失去手術治療機會，全身化療是大多數患者首選的治療手段，但相當一部分患者因化療效果不佳而放棄進一步化療，化療耐受是導致治療失敗的主要原因。隨著基因組學的發展，基因檢測技術在肺癌早期診斷和個體藥物敏感、耐藥檢測中的應用日益重要，肺癌基因檢測，都測些什麼？一起看看。
關於早期診斷
肺癌早期或癌前病變時即已發生多種基因異常，這些異常改變往往先於臨床症狀的出現，並在一定程度上成為早期肺癌的分子標誌物，故相關基因檢測對肺癌高人群，特別是有家族傾向或重度吸菸伴氣道阻塞者的篩檢具有實用價值。而且這些癌前病變或輕度不典型增生的部分基因異常具有可逆性，早期診斷並指導癌前病變患者脫離致癌物或進行化學干預，可能逆轉癌前病變進一步發展。目前，由於臨床對於肺癌的診斷都是以肺癌的基因表型改變為依據，其敏感性不高，出現時間較晚，在肺癌早期診斷中的價值有限。因此將肺癌治療物件從有臨床症狀的中、晚期患者逐漸轉向無症狀的早期或癌前病變患者，這正是目前肺癌治療觀念的改變。
目前，表皮生長因子受體（EGFR）突變和兼併性淋巴瘤激酶（ALK）重排的檢測已被廣泛應用到非小細胞肺癌的篩查中，而二代測序技術將會提供更多的癌症基因資訊。NGS在治療方案上能找到疾病相關遺傳變異位點。在其他檢測方法都無法得知病人致病的原因的情況下，用NGS檢測對異質性惡性腫瘤相關的突變位點進行篩查，或許能找到疾病相關遺傳變異位點。NGS用測序多個位點代替單個位點檢測，能更好的利用樣品減少取樣次數。對於肺癌檢測而言，一個難點就是檢測組織的獲取。病人只需要將一點組織寄送到一個實驗室即可，不需要進行手術切大量組織送到不同實驗室。最近一項研究表明，只需要進行一次血液檢測就可以預測小細胞肺癌病人對治療藥物的應答情況，檢測迴圈腫瘤細胞就可準確預測肺癌化療效果。因為很難到達腫瘤發生部位，所以通過活檢技術從肺癌病人體內獲取腫瘤樣本是一件非常困難的事情，並且獲取的樣本經常太小以至於不能揭示如何對病人進行最佳治療的有用資訊。而液體活檢提供了一種獲得腫瘤樣本的可行方法，通過液體活檢可以從血液樣本中獲得對疾病的快速瞭解。當然液體活檢技術對於肺癌早期診斷同樣適用。另外，基因檢測跟傳統單個位點檢測花費是一樣的，並沒有增加患者負擔。
關於靶向藥物基因檢測
分子靶向藥物治療因其具有高度選擇性地殺死腫瘤細胞而不殺傷或僅極少損傷正常細胞的特點，安全性和耐受性較好、毒副作用相對較小，許多病人都視其為治療肺癌的一線生機。但傳統的單靶點藥物並不適合所有肺癌患者，恰恰由於靶向治療是設計為了攻擊特異性靶分子，所以必須找到合適靶點才能發揮其療效。目前較為常用的肺癌靶向藥如易瑞沙和特羅凱，其靶點為EGFR（表皮生長因子），對於大多數非小細胞肺癌患者，只有基因中存在EGFR突變，才能形成靶向藥物攻擊的“靶點”。所以，肺癌患者需要先測基因，只有人體表皮生長因子受體(EGFR)基因突變，靶向治療才能適用。TRIBUTE大型隨機對照研究結果顯示，存在KRAS基因突變的患者生存時間明顯縮短，提示KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。因此，確定腫瘤原發灶和轉移灶中KRAS和EGFR基因的突變位點對選擇藥物治療物件至關重要。
當使用靶向治療時，不應忽略原發灶和轉移灶可能存在基因突變位點不一致的現象。在靶向治療前，建議對NSCLC患者進行腫瘤組織活檢，檢測其原發灶和轉移灶中基因突變情況，從而更好地選擇適合靶向治療的患者。非小細胞肺癌患者原發灶和轉移灶中KRAS和EGFR基因突變位點並不一致，這意味著對於已經出現轉移的NSCLC患者，確定這兩種基因在原發灶和轉移灶中的狀態對是否選擇靶向治療具有重要的參考意義。另外ROS1基因融合靶向藥物臨床取得了振奮人心的研究結果， 2016年3月，FDA批准克唑替尼（Crizotinib，輝瑞）用於ROS1陽性的轉移性NSCLC的治療，為NSCLC的治療帶來了新的選擇。近日公佈的2017版NCCN指南更是首次將ROS1基因融合檢測納入晚期NSCLC一線治療方案中。
作為個體化醫療的主要手段，靶向治療主要通過基因或分子選擇有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，而幾乎不影響正常細胞，具有“高效低毒”的特點。而作為一種與靶向藥物相關聯的體外診斷技術，“伴隨診斷”則主要通過檢測人體內蛋白、突變基因的表達水平，在不同型別的疾病人群中篩選出最佳用藥人群，有針對性地進行個體化醫療。隨著診斷和製藥兩大領域在專業知識和技術上的緊密合作，“伴隨診斷”和靶向治療已成為實現精準醫療最重要的兩大工具。
精準醫療將腫瘤基因分型與靶向治療相結合用於肺癌的治療，改變了肺癌臨床治療的格局。EGFR、ALK、ROS1（EAR）是肺癌靶向治療的重要靶點，EAR基因同步檢測已被歐洲ESMO、中國肺癌診療專家共識等推薦，是讓患者從肺癌精準醫療中獲益的有效策略。目前應用於腫瘤基因分型檢測的技術眾多，包括實時熒光定量PCR（RT-PCR）、高通量測序、數字PCR（ddPCR）、基因晶片、熒光原位雜交（FISH）等。而可用於EAR基因同步檢測的高通量檢測技術主要有測序、基因晶片、RT-PCR等。
從臨床實際應用角度出發，目前已發現的肺癌相關驅動性基因有十多個，並還不斷的有新的靶點被發現出來。相信隨著肺癌新靶點的發現和新靶向藥物的研發，高通量檢測更多靶點的技術將更有利於肺癌精準醫療決策的制定。我們期待高通量測序技術能解決臨床應用相關問題、監管機構能通過政策改革，推動LDTs的臨床應用規範化和標準化建設。同時，也期待有越來越多機構通過技術創新，在適合於臨床應用的技術平臺上，開發出同時檢測更多靶點的檢測產品，協助臨床制定最優治療方案，為患者節省寶貴時間。
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