黃體是甾體激素的主要來源，正常的黃體功能是維持妊娠所必需的重要環節。黃體功能不全會導致正常妊娠難以維持。黃體支援及孕激素補充正是為了解決這一問題。
1、黃體及黃體功能不全的概念
在促排卵週期，黃體功能不全發生率100％。
1.1 黃體的概念
黃體是排卵後殘餘卵泡形成的富有血管的暫時性內分泌腺體，由類固醇生成細胞(顆粒黃體細胞、膜黃體細胞)及成纖維細胞、免疫細胞、血管內皮細胞等非類固醇生成細胞組成。
黃體的主要功能是合成甾體激素，包括孕激素、雌激素及雄激素。其中孕激素是妊娠建立和維持必不可少的甾體激素。孕激素與子宮內膜孕激素受體結合，使增生期子宮內膜向分泌期轉化，為受精卵著床和發育做準備，同時誘導內膜間質細胞增生、分化，促進子宮內膜蛻膜化。妊娠過程中，孕激素能夠提高子宮平滑肌興奮閾值，抑制子宮收縮，還具有一定的免疫效應。綜上所述，一定水平的孕激素對妊娠的維持至關重要，妊娠7周前切除黃體可導致流產，而外源性孕激素的補充，可使妊娠得以維持。正常黃體中期血漿孕酮濃度≥15(6～30)μg/L，<10μg/L提示黃體功能不全，≤5μg/L提示無排卵。黃體分泌的雌激素並不是維持妊娠所必需的激素，但其對於維持孕激素水平、促進正常子宮內膜分泌轉化有重要作用，黃體分泌雌激素不足，可導致不孕或早期妊娠流產。除甾體激素外，黃體還合成和釋放大量蛋白激素，包括鬆弛素、縮宮素和抑制素等。
自然月經週期排卵後，如未妊娠，形成的黃體稱為月經黃體，在排卵後9～10天開始退化，共維持14天左右，逐漸被結締組織替代形成白體。促排卵週期中，黃體壽命明顯縮短，若應用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)誘導卵成熟，黃體期縮短將更為明顯。若卵子受精併成功妊娠，黃體在胚胎滋養細胞分泌的人絨毛膜促性腺激素(hCG)的作用下繼續生長，成為妊娠黃體。在妊娠的7～9周，胎盤將取代黃體產生甾體激素。
1.2 黃體功能不全的概念
黃體功能不全在1949年由Jones首先提出，指排卵後黃體發育不良，分泌的孕激素不足或黃體過早退化，導致子宮內膜分泌反應性降低，與不孕或流產密切相關。黃體功能不全的病因至今尚不完全清楚，目前臨床常用的判定方法包括基礎體溫測定、子宮內膜活檢及黃體中期孕激素水平的測定。目前認為，排卵後的第5天、第7天、第9天，同一時間測定血清孕酮水平，若平均值<15μg/L，則可診斷黃體功能不全。育齡期女性、自然週期黃體功能不全發生率為3％～10％。而在促排卵週期，由於多個黃體同時發育，分泌遠超過生理劑量的雌、孕激素，通過負反饋抑制LH分泌，從而導致黃體功能不全，其發生率幾乎為100％。
2、黃體支援與孕激素補充的適應證和禁忌證
2.1 適應證
（1）應用控制性卵巢刺激行體外受精/卵胞質內單精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)等方法助孕治療，胚胎移植後存在一定程度的內源性黃體功能不足。
（2）自然週期排卵後，行凍融胚胎移植(FET)，部分婦女存在自身黃體功能不全的可能。
（3）促排卵週期行FET，存在潛在的內源性黃體功能不足。
（4）雌、孕激素藥物替代週期(人工週期)FET，完全使用外源性雌、孕激素藥物替代黃體功能。
（5）既往有複發性流產史。
（6）先兆流產。
（7）先兆早產。
2.2 禁忌證
（1）疑似或存在動、靜脈血栓的患者，有靜脈炎、腦中風等既往病史患者應慎用;
（2）乳腺惡性腫瘤或生殖系統激素依賴性腫瘤，有明確雌激素治療禁忌證患者;
（3）黃體酮過敏者。
3、黃體支援的常用藥物
目前臨床常用的黃體支援藥物包括：黃體酮類、hCG、雌激素及GnRHa。hCG不再被推薦作為ART促排卵週期中黃體支援的常規用藥。
3.1 黃體酮類
黃體酮是由卵巢黃體和胎盤分泌的一種天然孕激素。孕激素類藥物分為天然孕激素和合成孕激素。黃體酮是目前用於黃體支援的主要孕激素。
合成孕激素多為孕酮或睪酮衍生物，均有雄激素樣作用，可能增加子代出生缺陷風險。1999年美國FDA經詳細評估後認為，暴露於黃體酮或17α-羥己酸孕酮酯(17α-OHPC)的妊娠母親，分娩的男性或女性子代出生缺陷率並未增加。目前常用的給藥途徑有肌肉注射、經陰道及口服，需要注意的是，不同給藥途徑在體內吸收和代謝過程有所不同。
肌肉注射黃體酮
肌肉注射黃體酮為油劑型黃體酮，注射後迅速吸收，無肝臟受過效應，生物利用度高。常用劑量為20～100mg/日。肌肉注射黃體酮的優勢包括：療效確切，價格低廉，是人類輔助生殖技術(ART)黃體支援的傳統藥物。其劣勢包括：不良反應發生率高，可能出現過敏反應，每日肌注不方便，注射部位疼痛及刺激易形成區域性硬結，甚至發生區域性無菌性膿腫和坐骨神經損傷，區域性硬結、無菌性膿腫的吸收恢復需要較長時間。
陰道用黃體酮
陰道用黃體酮是目前在ART黃體支援中，唯一一種可替代肌肉注射黃體酮的製劑。常用劑型主要有黃體酮緩釋凝膠和微粒化黃體酮膠囊。陰道用黃體酮主要在子宮局部發揮作用，給藥後，陰道上皮細胞迅速吸收並擴散至宮頸、宮體，並完成從子宮內膜向肌層的擴散，及“子宮首過效應”，血清中孕激素濃度顯著低於肌肉注射黃體酮，可減少全身不良反應，且療效相同、使用方便、無痛苦，已成為一些國家ART黃體支援的首選方案。常用劑量：黃體酮緩釋凝膠90mg/天;微粒化黃體酮膠囊300～800mg/天(分3～4次給予)。臨床應用中，與肌肉注射黃體酮相比，陰道用黃體酮較肌肉注射黃體酮黃體期陰道出血發生率高，但不影響ART妊娠結局，同時補充雌激素可減少陰道出血發生率，但不改變妊娠結局。
口服黃體酮
口服黃體酮劑型包括微粒化黃體酮膠囊和地屈孕酮，均存在首過效應，有效成分大部分經肝臟代謝分解，生物利用度低。與微粒化黃體酮膠囊相比，地屈孕酮對孕激素受體具有高度選擇性，不良反應小，口服易吸收，生物利用度較高，肝臟負荷較小更方便、耐受性更好。而且其代謝產物仍具有孕激素活性，副作用好，患者依從性好。有效劑量為10～20mg/日。需要注意的是，口服地屈孕酮並不改變原血清孕激素水平，而且目前尚缺乏地屈孕酮在ART黃體支援中單獨應用有效性的循證醫學證據。
3.2 hCG
hCG是由胎盤滋養層細胞分泌的一種糖蛋白類激素。hCG與LH分子結構高度同源，通過作用於LH受體代替LH作用，因此具有誘發卵子成熟、引起黃素化和黃體支援的功能，卵巢黃體的存在是hCG可用於黃體支援的先決條件。
Meta分析結果顯示，ART黃體支援中，與應用黃體酮相比，應用hCG在臨床妊娠率、持續妊娠率、出生率與流產率方面並無優勢，反而明顯增加卵巢過度刺激綜合徵(OHSS)的發生，並且可能干擾妊娠試驗結果，至少需停藥5～7天后再進行檢查。因此，目前hCG不再推薦作為ART促排卵週期中黃體支援的常規用藥。
3.3 雌激素
女性體內雌激素主要有雌二醇(E2)、雌三醇(E3)及少量雌酮(E1)，大部分為卵巢分泌，其中E2活性最強，最為重要。排卵後，雌、孕激素共同作用使增生期子宮內膜向分泌期轉變，有利於胚胎的著床與植入。雌激素可增加子宮基層的血液供應，促進子宮平滑肌細胞增生，使子宮基層增厚，有利於胚胎的發育。雌激素還可增加子宮胎盤血流，促進胎盤血管形成，為胎兒提供最佳的氣體及物質交換，從而保證胎兒的正常發育。但目前對於ART助孕雌激素水平正常，甚至過高的情況下繼續新增雌激素是否有益仍存在爭議。
目前國內可用於生育相關治療的雌激素類藥物主要有戊酸雌二醇及17β雌二醇，並可經口服、陰道及經皮3種不同方式給藥。口服給藥吸收迅速而且完全，用藥方便，但存在肝臟首過效應，影響生物利用率。陰道給藥無肝臟首過效應，但戊酸雌二醇經陰道給藥吸收少，推薦經陰道給藥。經皮給藥避免了口服藥物的肝臟首過效應或加重肝臟負荷。
目前，雌激素的黃體支援作用仍存在爭議，對於高齡患者，需警惕血栓形成風險。大劑量使用時，有肝功能異常的報道。
3.4 GnRHa
GnRHa作為黃體支援輔助用藥的有效性仍存在爭議，且作用機制尚不完全清楚。目前認為GnRHa可促進下丘腦垂體分泌LH作用於黃體，促進雌、孕激素的分泌，進而促進胚胎的種植與發育。GnRHa用於黃體支援不增加OHSS發生風險，更接近自然週期，但採用長效長方案降調節等垂體功能受抑制的患者不適用。
目前常用的藥物有醋酸曲普瑞林、醋酸布舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。
4、黃體支援藥物的選擇
4.1 黃體支援在ART中的應用
黃體支援過程中，需要監測血清hCG水平以助判斷絨毛活性，行超聲監測胚胎髮育情況，而不需要監測血清孕酮水平及其變化。
ART中控制性卵巢刺激的應用，抑制了內源性促黃體生成素(LH)峰，大劑量hCG誘發卵母細胞最終成熟，通過負反饋抑制內源性LH分泌，均可導致內源性LH不足，從而造成黃體期孕激素水平低下。另外，取卵時顆粒細胞丟失，導致黃體期產生激素的細胞減少。以上均可能影響雌、孕激素分泌，降低胚胎種植率和臨床妊娠率，增加流產率。
臨床中最常用的藥物為孕激素類藥物，包括肌肉注射、陰道用藥及口服等劑型。肌肉注射黃體酮為傳統用藥，療效可靠，價格便宜，應用普遍。陰道用黃體酮與肌肉注射黃體酮比較，黃體支援效果無差異，而且避免了肌肉注射帶來的不便及副反應。口服黃體酮在取卵週期應用黃體支援作用相當對不足，不推薦單獨應用。
黃體支援一般推薦在取卵後即開始，最晚不超過移植日。待確認宮內妊娠後，可逐步減量至妊娠10～12周停藥。由於不是所有黃體支援藥物都能表現為血清孕激素水平升高，因此用藥過程中，需要監測血清hCG水平以助判斷絨毛活性，行超聲監測胚胎髮育情況，而不需要監測血清孕酮水平及其變化。
4.2 黃體支援在先兆流產及複發性流產中的應用
沒有證據支援常規在早、中孕期給予其黃體支援可以減少流產的發生。目前認為，流產，特別是早孕期流產，50％的原因是胚胎染色體異常，因此，對於先兆流產的患者，要在充分解釋的基礎上，囑其注意休息，避免情緒緊張。國際上對於先兆流產是否需要補充孕激素仍有爭議，目前沒有充分證據支援孕激素補充可減少先兆流產患者最終發生流產的機率。因此，這部分患者是否需要補充孕激素需要綜合考慮患者年齡、體格檢查及實驗室檢查結果。若給予黃體支援後，陰道流血停止、B超檢查提示胚胎存活，則可繼續妊娠。若臨床症狀加重，B超提示胚胎髮育不良，hCG持續不升甚至下降，考慮流產不可避免，應終止妊娠。
對於不明原因複發性流產的患者，是否給予黃體支援或孕激素補充，仍存在爭議，目前沒有證據支援常規在早、中孕期給予其黃體支援可以減少流產的發生。
4.3 孕激素在預防早產中的應用
已經有越來越多的研究證實，某些特殊型別的孕激素對預防早產有效，目前能夠預防早產的黃體酮有：17α-己酸羥孕酮、微粒化孕酮膠囊及凝膠。但在不同藥物的適應證、治療時間及用藥劑量等方面尚缺乏統一標準。
5、結語
正常女性排卵後，黃體中顆粒細胞分泌孕酮，促使子宮內膜由增殖期向分泌期轉變，分泌各種細胞因子，以適應胚胎的植入。由於IVF-ET過程中大多使用控制性卵巢刺激，誘導多個卵泡同時發育，得到多個高質量的胚胎，以提高累計臨床妊娠率。但由於多個卵泡同時發育，導致控制性卵巢刺激週期，血清中雌、孕激素水平遠遠高於生理水平。已有研究表明，高水平的雌、孕激素水平可能會影響子宮內膜容受性。黃體支援對內膜容受性至關重要，在選擇雌、孕激素使用的劑量、時間及給藥方式時，應綜合考慮可能對子宮內膜容受性產生的影響，並制定個體化地用藥方案。
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