白塞病
【概述】
白塞病(Behcet’s disease,BD)屬於全身性、慢性、血管炎症性疾病，主要臨床表現為複發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及面板損害，也可累及血管、神經系統、消化道、關節、肺、腎、附睪等器官。大部分患者預後良好，眼、中樞神經及大血管受累者預後不佳。
本病在東亞、中東和地中海地區發病率較高，被稱為絲綢之路病。我國發病率無確切資料，任何年齡均可患病，好發年齡為16~40歲。我國以女性居多，男性患者血管、神經系統及眼受累較女性多且病情重。
【臨床表現】
本病可多器官、多系統受累，但較少同時出現多種臨床表現。有時患者需經歷數年甚至更長時間才相繼出現各種臨床症狀和體徵。
1、口腔潰瘍
幾乎所有患者均有複發性、疼痛性口腔潰瘍(Aphthous ulceration，阿弗他潰瘍)，並常以此為首發症狀。潰瘍可以發生在口腔的任何部位，多位於舌緣、頰、脣、軟顎、咽、扁桃體等處。可為單發，也可成批出現，孤立散在分佈，呈米粒或黃豆大小，圓形或橢圓形，邊緣清楚，深淺不一，底部有黃色覆蓋物，周圍為一邊緣清晰的紅暈，約1～2周後自行消退而不留疤痕，有些患者持續反覆發作。重症者潰瘍深大癒合慢，偶可遺有疤痕。複發性口腔潰瘍是診斷本病的最基本必備症狀。
2、生殖器潰瘍
約75％患者出現生殖器潰瘍，病變與口腔潰瘍基本相似。但出現次數少。潰瘍深大，疼痛劇烈、癒合慢。受累部位為外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊和陰莖等處。陰道潰瘍可無疼痛僅有分泌物增多。有的患者可因潰瘍深而致大出血或陰囊靜脈壁壞死破裂出血。
3、眼炎
約50％左右的患者受累，雙眼均可累及。眼部病變可以在起病後數月甚至幾年後出現，其表現為視物模糊、視力減退、眼球充血、眼球痛、畏光流淚、異物感、飛蚊症和頭痛等。通常表現為慢性、複發性、進行性病程。眼受累致盲率可達25％，是本病致殘的主要原因。最常見和最嚴重的眼部病變為色素膜炎(uveitis)。前葡萄膜炎即虹膜睫狀體炎，合併前房積膿是白塞病典型的特異體徵，後葡萄膜炎和視網膜血管炎是導致失明的主要原因。眼部受累的其他表現有：角膜炎、皰疹性結膜炎、鞏膜炎、脈絡膜炎、視網膜炎、視神經乳頭炎、眼底出血等。此外可有晶狀體出血或萎縮、青光眼、視網膜脫落。單獨視盤水腫提示腦靜脈血栓，由白塞病所致的顱內血管病變可導致視野缺損。
4、面板病變
皮損發生率高，可達80％~98％，表現多種多樣，有結節性紅斑、皰疹、丘疹、痤瘡樣皮疹，多形紅斑、環形紅斑、壞死性結核疹樣損害、大皰性壞死性血管炎、Sweet病樣皮損、膿皮病等。一個患者可有一種或一種以上的皮損。而特別有診斷價值的面板體徵是結節紅斑樣皮損和對微小創傷(針刺)後的炎症反應。
5、關節損害
25％~60％的患者有關節症狀。表現為相對輕微的侷限性、非對稱性關節炎。主要累及膝關節和其他大關節。HLA-B27陽性患者可有骶髂關節受累，類似強直性脊柱炎的表現。
6、神經系統損害
又稱神經白塞病，發病率約為5％~50％。常於病後數月至數年出現，少數(5％)可為首發症狀。臨床表現依受累部位不同而各異。中樞神經系統受累較多見，可有頭痛、頭暈，Horner綜合徵、假性球麻痺、呼吸障礙、癲癇、共濟失調、無菌性腦膜炎，視乳頭水腫，偏癱、失語、不同程度截癱、尿失禁、雙下肢無力，感覺障礙、意識障礙、精神異常等。周圍神經受累較少見，表現為四肢麻木無力，周圍型感覺障礙等。
神經系統損害亦有發作與緩解交替的傾向，可同時有多部位受累，多數患者預後不佳，尤其腦幹和脊髓病損是本病致殘及死亡的主要原因之一。
7、消化道損害
又稱腸白塞病。發病率為10％~50％。從口腔到肛門的全消化道均可受累，潰瘍可為單發或多發，深淺不一，可見於食道下端、胃部、迴腸遠端、回盲部、升結腸，但以回盲部多見。臨床可表現為上腹飽脹、噯氣、吞嚥困難、中下腹脹滿、隱痛、陣發性絞痛、腹瀉、黑便、便祕等。嚴重者可有潰瘍穿孔，甚至可因大出血等併發症而死亡。腸白塞病應注意與炎性腸病及非甾類抗炎藥所致粘膜病變相鑑別，右下腹疼痛應注意與闌尾炎相鑑別，臨床上常常有術後傷口不癒合的病例。
8、血管損害
本病的基本病變為血管炎，全身大小血管均可累及，約10％~20％患者合併大中血管炎，是致死致殘的主要原因。動脈系統被累及時，動脈壁的彈力纖維破壞及動脈管壁內膜纖維增生，造成動脈狹窄、擴張或產生動脈瘤，臨床出現相應表現，可有頭暈、頭痛、暈厥、無脈。主動脈弓及其分支上的動脈瘤有破裂的危險性。靜脈系統受累較動脈系統多見。25％左右患者發生表淺或深部的遷移性血栓性靜脈炎及靜脈血栓形成，造成狹窄與栓塞。下腔靜脈及下肢靜脈受累較多，可出現Budd-Chiari綜合徵、腹水、下肢浮腫。上腔靜脈梗阻可有頜面、頸部腫脹、上肢靜脈壓升高。
9、肺部損害
肺部損害發生率較低，約5％~10％，但大多病情嚴重。肺血管受累時可有肺動脈瘤形成，瘤體破裂時可形成肺血管-支氣管瘻，致肺內出血;肺靜脈血栓形成可致肺梗塞;肺泡毛細血管周圍炎可使內皮增生纖維化影響換氣功能。肺受累時患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等。大量咯血可致死亡。
10、其他
腎臟損害較少見，可有間歇性或持續性蛋白尿或血尿，腎性高血壓，腎病理檢查可有IgA腎小球系膜增殖性病變或澱粉樣變。
心臟受累較少，可有心肌梗死、瓣膜病變、傳導系統受累、心包炎等。心腔內可有附壁血栓形成，少數患者心臟呈擴張樣改變、縮窄性心包炎樣表現，心臟病變與區域性血管炎有關。
附睪炎發生率約為4％~10％，較具特異性。急性起病，表現為單或雙側附睪腫大疼痛和壓痛，1~2周可緩解，易復發。
妊娠期可使多數患者病情加重，也有眼色素膜炎緩解的報道。可有胎兒宮內發育遲緩，產後病情大多加重。近10％的患者出現纖維肌痛綜合徵樣表現，女性多見。
【診斷要點】
1、臨床表現
病程中有醫生觀察和記錄到的複發性口腔潰瘍、眼炎、生殖器潰瘍以及特徵性面板損害，如結節性紅斑、毛囊炎、痤瘡樣皮疹，另外出現大血管或神經系統損害高度提示白塞病的診斷。
2、實驗室檢查
本病無特異性實驗室異常。活動期可有血沉增快、C反應蛋白升高;部分患者冷球蛋白陽性，血小板凝集功能增強。HLA-B51為易感抗原，其在白塞病患者中陽性率57％~88％，與眼、消化道病變相關。
3、針刺反應試驗(Pathergy test)
用20號無菌針頭在前臂屈面中部斜行刺入約0.5cm沿縱向稍作捻轉後退出，24~48小時後區域性出現直徑>2mm的毛囊炎樣小紅點或膿皰疹樣改變為陽性。此試驗特異性較高且與疾病活動性相關，陽性率約60％~78％。靜脈穿刺或面板創傷後出現的類似皮損具有同等價值。
4、特殊檢查
神經白塞病常有腦脊液壓力增高，白細胞數輕度升高。腦CT及磁共振(MRI)檢查對腦、腦幹及脊髓病變有一定幫助，急性期MRI的檢查敏感性高達96.5％，可以發現在腦幹、腦室旁白質和基底節處的增高訊號。慢性期行MRI檢查應注意與多發性硬化相鑑別。MRI可用於神經白塞病診斷及治療效果隨訪觀察。
胃腸鋇劑造影及內窺鏡檢查、血管造影、彩色多普勒有助診斷病變部位及範圍。
肺X線片可表現為單或雙側大小不一的瀰漫性滲出或圓形結節狀陰影，肺梗塞時可表現為肺門周圍的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通氣/灌注掃描等均有助於肺部病變診斷。
5、診斷標準
本病無特異性血清學及病理學特點，診斷主要根據臨床症狀，故應注意詳盡的病史採集及典型的臨床表現。
6、鑑別診斷
本病以某一系統症狀為突出表現者易誤診為其他系統疾病。以關節症狀為主要表現者，應注意與類風溼關節炎、賴特(Reiter)綜合徵、強直性脊柱炎相鑑別;面板粘膜損害應與多形紅斑、結節紅斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson綜合徵、尋常性痤瘡、單純皰疹感染、熱帶口瘡(Sprue)、系統性紅斑狼瘡、週期性粒細胞減少、艾滋病(AIDS)相鑑別;胃腸道受累應與克羅恩病(Crohn病)和潰瘍性結腸炎相鑑別。神經系統損害與感染性、變態反應性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤、多發性硬化、精神病相鑑別;附睪炎與附睪結核相鑑別。
【治療方案及原則】
本病目前尚無公認的有效根治辦法。多種藥物均有效，但停藥後大多易復發。治療的目的在於控制現有症狀，防治重要臟器損害，減緩疾病進展。
1、一般治療
急性活動期，應臥床休息。發作間歇期應注意預防復發。如控制口、咽部感染、避免進刺激性食物。併發感染者給予抗生素治療。
2、區域性治療
口腔潰瘍可區域性用糖皮質激素膏、冰硼散、錫類散等，生殖器潰瘍用1：5000高錳酸鉀清洗後加用抗生素軟膏;眼結、角膜炎可應用皮質激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎須應用散瞳劑以防止炎症後粘連，重症眼炎者可在球結膜下注射腎上腺皮質激素。
3、全身治療
(1)非甾類抗炎藥：具消炎鎮痛作用。對緩解發熱、面板結節紅斑、生殖器潰瘍疼痛及關節炎症狀有一定療效，常用藥物有布洛芬0.4~0.63/d;萘普生，0.2~0.42/d;雙氯芬酸鈉，25mg3/d等，或其他非甾體藥和COX-2選擇性抑制劑(見類風溼關節炎治療)。
(2)秋水仙鹼：可抑制中性粒細胞趨化，對關節病變、結節紅斑、口腔和生殖器潰瘍、眼色素膜炎均有一定的治療作用，常用劑量為0.5mg，2~3/d。應注意肝腎損害、粒細胞減少等不良反應。
(3)沙利度胺(Thalidomide)：用於治療嚴重的口腔、生殖器潰瘍。宜從小劑量開始(50mg/d)，逐漸增加至200mg/d，分次口服。不良反應有嗜睡、口渴、血細胞下降、肝酶增高、鏡下血尿和指端麻木等。服藥期間禁妊娠，以免引起胎兒畸形(詳見強直性脊柱炎用藥)，另外有引起神經軸索變性的副作用。好轉後逐漸減量。
(4)糖皮質激素：可有效地控制急性炎症，常用量為潑尼鬆40~60mg/d。重症患者如嚴重眼炎、中樞神經系統病變、嚴重血管炎患者可考慮採用靜脈應用大劑量甲基潑尼鬆龍衝擊，1,000mg/d，3~5天為一療程，與免疫抑制劑聯合效果更好，單純應用糖皮質激素不能防止復發。長期應用糖皮質激素有不良反應(見系統性紅斑狼瘡用藥)。
(5)免疫抑制劑：重要臟器損害時應選用此類藥。常與腎上腺皮質激素聯用。在疾病活動期控制後，小劑量糖皮質激素(10~15mg)隔日口服，並聯合免疫抑制劑是預防復發的有效措施。此類藥物副作用較大，用藥時間應注意嚴密監測。
①苯丁酸氮芥(Chlorambucil, CB1348)：用於治療視網膜、中樞神經系統及血管病變。用法為2mg
3/d。持續使用數月直至病情控制至穩定，然後逐漸減量至小量維持。病情完全緩解半年後可考慮停藥
。但眼損害應考慮用藥2~3年以上，以免復發。用藥期間、應定期眼科就診檢查。副作用有繼發感染，長期應用有可能停經或精子減少、無精。
②硫唑嘌呤(Azathioprine)：效果較苯丁酸氮芥差。用量為2~2.5mg/kg/d。可抑制口腔、眼部病變和關節炎，但停藥後容易復發。可與其他免疫抑制劑聯用。應用期間應定期複查血常規和肝功能等。
③甲氨蝶呤(Methotrexate)：每週7.5~15mg，口服或靜注用藥。用於治療神經系統、面板黏膜等病變，可長期小劑量服用。不良反應有骨髓抑制、肝損害及消化道症狀等。應定期檢查血常規和肝功能等。
④環磷醯胺(Cyclophosphamide)：在急性中樞神經系統損害或肺血管炎、眼炎時，與潑尼鬆聯合使用，可口服或大劑量靜脈衝擊治療(每次用量0.5~1.0/O體表面積，每3~4週一次)。使用時囑患者大量飲水，以避免出血性膀胱炎的發生，此外可有消化道反應及白細胞減少等(見系統性紅斑狼瘡用藥)。
⑤環孢素(Cyclosporine)：對秋水仙鹼或其他免疫抑制劑療效不佳的眼白塞病效果較好，劑量為3~5mg/kg/d。病情平穩後使用4周，以後每8周減0.5
mg/kg/d。如常用劑量療效不佳，可酌情加大劑量至7 mg/kg/d。應用時注意監測血壓和肝腎功能，避免不良反應。
⑥柳氮磺吡啶：3~4g/d，可用於腸道白塞病或關節炎者，應注意藥物的不良反應。
(6)其他
①α干擾素：治療口腔損害、面板病及關節症狀有一定療效，也可用於眼部病變的急性期治療。
②TNF單克隆抗體(Infliximab)用於治療複發性色素膜炎已有報道，仍需臨床進一步觀察。
③雷公藤製劑對口腔潰瘍、皮下結節、關節病、眼炎有肯定療效。對腸道症狀療效較差。
④抗血小板聚集藥物(阿斯匹林、潘生丁)及抗纖維蛋白療法(尿激酶、鏈激酶)亦可用於治療血栓疾病，但不宜驟然停藥，以免反跳。
⑤如患者有結核病或有結核病史，PPD皮試強陽性(5Iu有水皰)時，可試行抗結核治療(三聯)至少三個月以上，並觀察療效。
4、手術治療
重症腸白塞病併發腸穿孔時可行手術治療，但腸白塞病術後複發率可高達50％。復發與手術方式及原發部位無關，故選擇手術時應慎重。血管病變手術後也可於術後吻合處再次形成動脈瘤，故一般不主張手術治療，採用介入治療可減少手術併發症。眼失明伴持續疼痛者可手術摘除。手術後應繼續應用免疫抑制劑治療可減少復發。
【預後】
本病一般呈慢性，易治療。緩解與復發可持續數週或數年，甚至長達數十年。在病程中可發生失明，腔靜脈阻塞及癱瘓等。本病由於中樞神經系統、心血管系統、胃腸道受累或導致死亡。
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