最近鄰居何老伯胃口不好,肝區隱隱地不舒服,去醫院做了個CT,報告拿回來一看,考慮肝癌,讓進一步複診檢查。他的兒女們一下都炸了鍋,趕緊上網去查怎麼治。大兒子說,看外科,手術切除最靠譜;二兒子說,現在有最新的微創消融和介入治療,不開刀就能治好;小女兒說,爸爸年紀大了折騰不起,吃靶向藥打免疫針也能治肝癌,看內科。大家商量來商量去,沒了方向。
肝癌治療有這麼多選擇,那麼肝癌患者怎麼選擇最佳的治療方案呢?
肝癌的手術治療其實包括2個方面,那就是手術切除腫瘤或者肝移植。而無論是手術切除或者肝移植,都得有個前提條件,就是發現的腫瘤屬於早期,沒有轉移,這樣的患者外科手術效果才比較好。那麼什麼樣的肝癌屬於早期肝癌呢?
我國2019年版《原發性肝癌診療規範》指出,肝功能良好,不伴有血管,淋巴結及遠處轉移的單個的腫瘤,或3枚以內的多發腫瘤,屬於早期肝癌,適合外科手術切除。在術前應對病人的全身情況及肝臟儲備功能進行全面評價,肝功能良好且切除後餘肝體積足夠是實施手術切除的必要條件。
而對於術前評估肝功能不佳,無法耐受手術切除的早期肝癌患者,肝移植是最好的選擇。關於肝癌肝移植適應證,國際上主要採用米蘭(Milan)標準、美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準等。國內有杭州標準、上海復旦標準、華西標準和三亞共識等,這些標準對於無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求都是一致的,但對於腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。現階段我國衛健委規範推薦採用UCSF標準,即單個腫瘤直徑≤6.5cm;腫瘤≤3個,其中最大腫瘤直徑≤4.5cm,且腫瘤直徑總和≤8cm;無大血管侵犯。符合移植標準的肝癌患者,移植後五年生存率可達到70%。
說完了肝癌的外科治療,那麼腫瘤消融又是怎麼回事呢?
肝移植對於肝功能不佳,無法耐受手術切除的早期肝癌患者來說,可以達到根治的效果。但肝移植手術複雜,技術要求高,且肝源緊缺,移植費用高昂,術後需要長期服用免疫抑制藥物,對患者及家庭都是不小的挑戰。對於無條件進行肝移植,或者高齡,合併心肺慢性疾病的早期肝癌患者,經皮微創消融治療是最佳選擇。
經皮腫瘤消融術是在超聲或CT、核磁共振等醫學影像裝置引導下,通過經皮穿刺等方式,對腫瘤組織運用化學消融、熱消融或者冷凍消融技術,誘導腫瘤細胞壞死及腫瘤組織的區域性滅活。滅活的腫瘤組織無需切除,會逐漸縮小併成為疤痕,療效等同於手術切除。臨床上最常應用的肝癌消融治療主要為熱消融,包括射頻消融,微波消融、鐳射消融、高能聚焦超聲和不可逆電穿孔(奈米刀)等。治療過程中,醫學影像裝置為手術“導航”,精準定位腫瘤,在最大限度保護器官及組織功能的情況下消滅腫瘤,因此具有創傷小、療效好、恢復期短,併發症輕微的特點。
和手術切除相比,經皮消融治療小肝癌有哪些優勢?
1、對於腫瘤直徑小於3釐米的肝癌,消融療效確切、創傷小,不用開腹,避免了大手術的創傷;
2、術後恢復快,術後1-2天即可出院,對生活質量影響小;
3、安全性高,術後併發症發生率低於開腹手術;
4、適應症較手術切除廣,不僅適合原發性肝癌,對於手術無法切除的多發的轉移性肝癌也適用;
5、消融治療可以重複進行,特別適合多次復發的腫瘤病灶;
6、對患者肝功能、心肺功能要求較低,適合肝功能欠佳或其他器官功能不全而不能進行手術切除的患者;
肝癌的介入治療又是怎麼回事呢?
我們常說的肝癌介入治療,也叫肝動脈化療栓塞術(TACE術),是在不開刀的情況下,在面板上做3-5毫米的切口,經大腿的股動脈或者手腕處的橈動脈插管至肝動脈,將化療藥物、血管栓塞劑注射入腫瘤血管的一種微創治療方法。
我國是乙肝大國,大部分肝癌患者都是由於感染乙肝而起病。由於肝癌起病隱匿,早期通常沒有任何症狀,大部分患者確診時就是中晚期肝癌,腫瘤直徑較大,或多伴有肝內血管侵犯或遠處轉移,沒有手術切除或者消融治療機會。這部分患者是接受介入治療的主要人群。
介入治療肝癌的優點在於:
1、通過肝動脈選擇性灌注化療藥物,化療藥物濃度較靜脈化療高數十倍,毒性卻比全身化療小,通過碘油,明膠海綿等栓塞劑阻斷腫瘤血供,雙管齊下療效好。介入術後療效好的患者甲胎蛋白迅速下降,腫塊縮小,疼痛減輕;
2、介入手術屬於微創治療,區域性麻醉即可,手術切口只有幾毫米,高齡及體弱的患者也能進行。
3、大部分患者介入術後恢復較快,治療耐受性較好,4-6周左右即可重複治療;
4、介入治療費用較低,部分不能手術切除的大肝癌,經過介入治療腫瘤縮小後,可以進行手術切除;
TACE治療的最常見不良反應是栓塞後綜合徵,主要表現為發熱、疼痛、噁心和嘔吐等。此外,還有穿刺部位出血、白細胞下降、一過性肝功能異常、腎功能損害等不良反應。介入治療術後的不良反應持續5~7d,對症治療後大多數病人可以完全恢復。
最後,我們來談一談肝癌的靶向治療。
肝癌作為一種全身性的疾病,早期或者中期可以通過多種區域性治療手段,包括手術切除,肝移植,射頻消融,介入等方法進行治療。而對於已經發生血管,淋巴結或遠處轉移的晚期肝癌患者,靶向治療是標準治療策略。
根據國際權威指南及衛生部診療規範,以下幾類肝癌患者推薦進行分子靶向治療:
1、診斷肝癌時合併肝內大血管侵犯(如門靜脈,肝靜脈,下腔靜脈)的患者;
2、肝癌合併遠處轉移的患者,如淋巴結轉移,肺轉移,骨轉移,腦轉移的患者;
3、雖然沒有出現血管侵犯、遠處轉移,但肝內多發性腫瘤,進行介入治療效果不佳的患者;
目前肝癌分子靶向治療藥物有哪些?
一線分子靶向藥物:
1、索拉非尼
索拉非尼是第一個獲得美國FDA批准用於晚期肝癌的一線靶向治療藥物。在歐美地區開展的SHARP臨床研究和在亞太地區開展的ORIENTAL國際多中心臨床研究證實了索拉非尼在晚期肝癌中的治療療效和安全性。作為口服的酪氨酸激酶抑制劑,索拉非尼的作用主要是通過抑制腫瘤增殖及腫瘤血管生成,能夠有效地延長晚期肝癌患者生存時間。
2、侖伐替尼
繼2007年索拉非尼被批准為晚期肝癌一線用藥後,多種抗血管分子靶向藥物陸續展開國際大型III期臨床試驗,如布立尼布(Brivanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、利尼伐尼(Linifanib)等,然而這些藥物在控制肝癌的療效方面均未能超過索拉非尼,試驗都以失敗告終。侖伐替尼(Lenvatinib,E7080)是新型酪氨酸激酶抑制劑。2018年,一項開放性、多中心、Ⅲ期非劣效研究(REFLECT)證明侖伐替尼在總體生存期OS方面不劣於索拉非尼。尤其值得一提的是,REFLECT研究亞組分析發現侖伐替尼對於亞洲肝癌患者,尤其是乙肝相關的肝癌患者生存獲益顯著。基於REFLCET研究,侖伐替尼先後獲得日本,歐美,中國FDA上市批准,並與索拉非尼共同作為一線推薦地靶向藥物寫入了2019版衛健委《原發性肝癌診療規範》及《CSCO原發性肝癌診療指南》。
二線分子靶向藥物:
很多肝癌患者在運用索拉非尼初始有效,後期出現耐藥的情況,這時就需要使用二線靶向藥物進行治療。瑞戈非尼是索拉非尼的氟代藥物,其分子結構與索拉非尼相似,可抑制腫瘤微環境中的多種激酶,具有抗血管生成、抗腫瘤細胞增殖等作用。2016年,瑞戈非尼二線治療晚期肝癌RESORCE臨床研究發現,瑞戈非尼較安慰劑可延長患者中位生存期和中位疾病無進展生存期。基於RESORCE研究,2017年,美國FDA和中國FDA相繼批准瑞戈非尼用於索拉非尼治療進展或耐藥的晚期肝癌患者。
對於其他晚期肝癌的二線治療,美國FDA批准納武利尤單抗(Nivolumab)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)用於既往索拉非尼治療後進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。目前,中國企業自主研發的免疫檢查點抑制劑,如卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等正在開展臨床研究。免疫治療與靶向藥物、化療藥物、區域性治療的聯合方案也在不斷地探索中。國產小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼用於肝癌病人二線治療的臨床研究近期也獲得了成功,預計年底會獲批肝癌二線靶向治療適應症。
此外,美國FDA批准卡博替尼用於一線靶向治療進展的肝癌病人,批准雷莫蘆單抗用於血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二線治療。但是,這兩種藥物均未在國內上市。
肝癌的治療選擇眾多,看完了本文,希望能大家明確這樣一個理念——患者的肝功能基礎,年齡,體能狀況,腫瘤的大小和數目,是否存在轉移及其他慢性基礎疾病,決定了肝癌的治療策略。在腫瘤治療前,建議在有經驗的中心進行全面、個體化的評估,選擇最適合患者的治療策略,才能使患者獲得最佳的生存獲益。
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