任何肺癌篩查方案的一個基本目標就是分辨出處於進展為肺癌的高危人群。儘管吸菸是一個金字招牌式的危險因素，其他環境和遺傳因素似乎也增加了危險。下面評述了新近已知的進展為肺癌的危險因素，以便分辨出篩查須針對的高危人群。
吸菸
1、主動吸菸
菸草煙霧是主要的發展為肺癌的可變風險因素，其佔死亡相關的所有肺癌的85％菸草煙霧和肺癌的因果關係首先報道於1939年。自那以後，菸草煙霧引起肺癌的風險就已經牢固確立。菸草煙霧中有超過4500種化合物;其中50種以上已知為增加分子水平致癌性突變風險的致癌物，尤其在遺傳傾向的人群中。菸草煙霧和引起肺癌風險之間存在劑量-效應關係;然而，不存在沒有風險的菸草煙霧暴露水平，與不吸菸者比較，吸菸者肺癌相對風險接近20倍。停止菸草煙霧降低肺癌風險。然而，與從不吸菸者相比，改了的前吸菸者也有較高的肺癌風險。其結果是，當前和以前的吸菸均被認為是引起肺癌的危險因素，而不管(菸草煙霧)暴露的強度大小和停止吸菸的時間長短。
在NCCN肺癌篩查規則中，伴吸菸史30包-年或更多的人群(年齡55-74歲)被選作肺癌最高危人群，並根據入選NSLT的標準被推薦進行篩查(1級)。吸菸史的包-年定義為每天吸菸的包數乘於吸菸的年數。停止吸菸少於15年的有吸菸史30包-年的人群，仍然屬於最高風險組。
2、二手菸暴露
(一)肺癌和暴露於二手煙(也即眾所周知的環境菸草煙霧、“被動吸菸”、不情願吸菸)的關係在1981年發表的流行病學研究中被首次提示。自那以後，幾項研究和合成的相對風險預估提示，二手菸有原因地增加了非吸菸者的肺癌風險。然而，NCCN專家組並不認為二手菸是獨立的風險因子，因為其相關性既弱又不定。故此在本NCCN指南中，二手菸並不使暴露人群具有足夠大的、需考慮肺癌篩查的風險。
一項對37個已經發表的研究的合成分析發現，對於與吸菸者一起生活的成年不吸菸者，估計的相對風險為1.24(95％CI，1.13-1.36)。一項對25個研究的合成預估發現，暴露於工作環境中的二手菸，肺癌風險的RR(相對風險)為1.22(95％CI，1.13-1.33)。對6個研究的合成預估提示二手菸暴露的年數與肺癌風險的劑量-效應關係。對兒童時期的二手菸暴露和成年後肺癌風險(的關係)，資料是矛盾的。對兒童時期菸草煙霧的暴露，對引起肺癌的合成RR預估，美國主導的幾項研究為0.93(95％CI，0.71-0.92)，歐洲國家主導的研究為0.81(95％CI，0.71-0.92)，而亞洲國家主導的研究為1.59(95％CI，1.18-2.15)。
(二)職業暴露大約150種因子被分類為已知的或可能的人類致癌物(IARC2002)。8種因子經鑑定為特別針對肺的致癌物即砷、鉻、石棉、鎳、鎘、鈹、二氧化矽和柴油煙霧。這些因子以其推測的風險順序列出。在美國，對這些因子的已知職業的暴露人群，經計算後引起肺癌的平均相對風險為1.59。對暴露於這些致癌物者，吸菸者比不吸菸者有更大的肺癌風險。
(三)居所氡暴露氡(鈾-238和鐳-226的氣態衰減物)與肺癌的發生有關。來自鈾礦礦工的職業暴露的肺癌風險已十分確定。然而，有關居室氡氣的風險不確定。8個研究在1997年的薈萃分析得出的預估相對風險為1.14(95％CI，1.0-1.3)。但是，2005年一項13個研究(用病人個人的資料)的薈萃分析，報告了家中檢測到的氡濃度和發展為肺癌呈線性關係。對於暴露於氡氣者，吸菸者比不吸菸者的肺癌風險更大。
(四)癌症病史有證據表明，在肺癌、淋巴瘤、頭頸部癌、或吸菸相關的癌症(如食管癌)的生存者中，發生新原發癌的風險增加。在生存的小細胞肺癌患者中，發生新原發癌(主要是NSCLC)的風險增加3倍。
對於繼續吸菸和以前行胸部放療或烷化劑治療的患者，隨後發生肺癌的危險增加。對以前行胸部放療的患者，新發原發性肺癌的風險增加了13倍，以前用烷化劑治療的患者的相對風險估計為9.4。對以前治療的霍奇金淋巴瘤患者，如果以前用烷化劑治療，新發原發性肺癌的相對風險為4.2，如果以前用5Gy或更高(劑量)放射治療的，其相對風險為5.9。
在頭頸部癌症，隨後新發原發性肺癌可同時或不同時出現。新發原發性癌大約在9％的頭頸部癌症患者中出現。其中大多數為鱗癌及三分之一出現在肺。然而，資料並未提示以前對頭頸部癌的治療增加了以後的不依賴於菸草暴露的新發原發性肺癌的風險。
證據顯示，首發吸菸相關肺癌的成功治療(如已治癒)患者和停止吸菸的患者，以後的吸菸相關癌症風險比繼續吸菸者有降低。
(五)肺癌家族史數個研究提示肺癌患者的一級親屬中，即使對年齡、性別和吸菸習慣做調整，發生肺癌的風險仍增加，一項28個病例對照研究和17個觀察群組研究的薈萃分析顯示，兄弟姐妹/父母或(其他)一個一級親屬患肺癌的人群，相對風險為1.8(95％CI，1.6-2.0)。對多個家庭成員患病或於年輕時診斷癌症的人群，其風險更大。
雖然沒有針對肺癌(小細胞肺癌或非小細胞肺癌)描述高外顯率遺傳的綜合徵，一些團體已經鑑定出了可能與增加的發展為肺癌的風險相關的基因位點。肺癌流行病學協會主導了一項數個一級親屬患肺癌的52個家庭的基因組廣泛連鎖分析。連鎖不平衡顯示位於6號染色體，影響肺癌風險的易感基因座定位於6q23-25。隨後，3個團體在肺癌及配對對照者中施行了基因組廣泛相關(genome-wideassociation)的研究。他們發現了位於15q24-25的，與肺癌風險增加、尼古丁依賴以及外周動脈疾病相關的基因座。有趣的是，注意到了菸鹼乙醯膽鹼受體基因的亞單位位於該區域(CHRNA5,CHRNA3 andCHRNB4)。其他研究者近來發現，像通過CT評估的那樣，一個15q24/25的變種與肺量測量的支氣管梗阻和肺氣腫相關。在典型的家族癌易感性綜合徵[如視網膜母細胞瘤、李弗勞明綜合徵(p53基因有突變)]患者，其吸菸患者的肺癌風險實質上(substantially)是增加的。
(六)患者的肺癌史(即肺癌個人史)
1、慢性阻塞性肺疾病COPD史與肺癌風險相關。這種相關性很大部分是由於吸菸;Yang等發現在重度吸菸肺癌患者中，COPD佔12％。然而，即使在做統計學調整後，證據提示COPD和肺癌的相關性並不完全是由於吸菸。例如，1)慢性支氣管炎和肺氣腫家族史與肺癌風險的增加有關，以及2)從不吸菸者中，COPD與肺癌有相關性。Yang等發現在從不吸菸肺癌患者中，COPD佔10％。Koshiol等發現，當將分析限制在腺癌時(腺癌在非吸菸者中更常見，尤其婦女)。COPD仍然與肺癌風險增加相關。
2、肺纖維化瀰漫性肺纖維化患者，即使考慮年齡、性別和吸菸史後，似乎仍處於較高的肺癌風險(RR=8.25,95％
CI,4.7-11.48)。在有石棉暴露史的患者中，那些發生間質纖維化者，比之沒有纖維化者，處於較高的發生肺癌風險。
(七)激素替代治療目前人不清楚HRT使用是否會影響女性肺癌風險。已經發表了20個以上的研究，結果是不一致的。大多數目前可用的資訊得自病例-對照研究和群組研究。累積來看，這些研究是反覆不定的;他們發現的相關性有肺癌風險增加、沒有影響，以及HRT對肺癌風險的保護作用。然而，在一項大型隨機對照研究中發現，用雌激素和孕激素替代治療的絕經後婦女的肺癌發病率沒有增加，但在接受HRT患者中肺癌(特別是NSCLC)死亡率較高。
(八)高危篩查人群的選擇如同前述，肺癌發生有多個眾所周知的因素，尤其是菸草。來自新近得出結論的NLST的結果，支援對處於肺癌高危的選擇性人群的篩查。NCCN專家組推薦高危人群須行篩查;而中度和低度危險的人群不應在此時行篩查。患者選擇是在NLST納入標準、非隨機試驗和/或觀察性研究中使用不同的風險標準進行的。基於可用的資料，NCCN肺癌篩查專家組建議使用以下標準確定人群是否是處於肺癌高危、中危或低危。
1、高危人群NCCN專家組推薦使用螺旋LDCT對具有下列高危因素的人群進行肺癌篩查。
2、篩查推薦於高危人群(1級)：55-74歲;≥30包-年吸菸史;及如果為以前吸菸者，在15年已停止吸菸。NLST中某些高危人群也有COPD和其他風險因素。這是1級推薦，因為這些人群是根據NLST納入標準選擇的。如前所述(見本討論的開始部分)，一項NCCN1級推薦是基於高水平的證據(例如，隨機對照試驗)和NCCN專家組成員間的一致同意。
根據NLST，對這些高危人群，推薦每年1次地篩查，直至74歲。然而，有關篩查恰當的持續時間和篩查不再合適的年齡，仍是不確定的。
3、篩查也推薦於(如下)高危人群(2B級)：≥50歲，吸菸史≥20包-年，加一個額外的危險因素。這是一項NCCN專家組的2B級推薦，因為這些人群是根據非隨機研究和觀察性資料來選擇的。這些額外的危險因素前面已經敘述，包括：癌症病史、肺部疾病史、肺癌家族史、氡氣暴露和職業暴露。注意NCCN專家組目前不覺得暴露於二手煙是一個獨立的危險因子，因為資料既弱又不一致。
4、中危人群NCCN定義中危人群為：年齡≥50歲和吸菸史和吸菸史≥20包-年或二手菸暴露，但沒有額外的肺癌危險因素。NCCN肺癌篩查專家組不推薦肺癌篩查用於這些中危人群。這是一項根據非隨機研究和觀察資料的2A級推薦。
5、低危人群NCCN定義低危人群為：年齡<50歲和/或吸菸史<20包-年。NCCN肺癌篩查專家組不推薦肺癌篩查用於低危人群。這是一項根據非隨機研究和觀察資料的2A級推薦。
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