為什麼有些癲癇患者，開始用藥時效果很好，過一段時間後療效就下降?為什麼還有些癲癇患者應用幾種抗癲癇藥治療仍無法控制癲癇發作?雖然造成抗癲癇藥療效不佳有許多原因，但對抗癲癇藥產生耐藥是最主要原因之一。
難治性癲癇的抗癲癇藥耐藥機制，一直是癲癇研究領域中急待解決的難點問題，難治性癲癇患者的重要臨床特徵是對多種作用機制不同的藥物產生耐藥，表明抗癲癇藥的耐藥機制是一種非特異性機制。研究表明，除海馬硬化引起的細胞死亡和重構、電壓門控鈉離子通道的改變導致藥物靶點敏感性發生變化有助於癲癇耐藥的形成外，還有就是病變組織存在藥物轉運體的過量表達。
藥物轉運體是可以運輸多種藥物的蛋白，種類較多，主要存在於具有分泌與屏障功能的部位，如血腦屏障與血腦脊液屏障，常見的轉運體有：
1、受體介導的轉運體;
2、載體介導的轉運體包括P-gp(P糖蛋白)、MRPs(多藥耐藥相關蛋白)、核苷轉運體、有機陰離子轉運體、大氨基酸轉運體，其中後三種轉運體其運輸底物主要和腦內物質合成有關。由於治療中樞神經系統疾病的藥物必須穿過血腦屏障才能達到靶點，所以血腦屏障轉運體對中樞神經系統耐藥性的產生可能起重要作用。在生理情況下通過血腦屏障發揮其解毒和維護腦內環境穩定功能，是生物體的一種自我防禦和保護。但在病理情況下，其在病變組織內表達增高，並且對某種物質轉運是非選擇性的。目前，已發現藥物轉運體的過量表達在難治性癲癇腦組織中表達增強，研究發現癲癇組織可能與其它組織不同，其允許P-gp等藥物轉運體的表達上調，上調結果是病灶區細胞外抗癲癇藥濃度降低，目前已發現苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、非氨酯等都是P-gd、MRP1、MRP2的轉運底物。
此外，多藥耐藥基因蛋白(MDR1)在腦組織的高表達是與耐藥形成關係最密切的因素之一，MDR1是一種ATP能量依賴性的膜泵，可將包括抗癲癇藥在內的多數藥物甚至某些毒物泵出細胞外，形成耐藥性。有研究表明，難治性癲癇共同的病理性特徵是神經元退行性損傷和反應性星形膠質細胞增生，但這種病理改變在一系列的腦缺氧缺血性疾病中均可見到，因此可推測難治性癲癇的頻繁癲癇發作過程可能是一種能夠導致大腦缺血缺氧的因素。研究發現，難治性癲癇的反應性星形膠質細胞中存在MDR1的高表達，這種高表達導致細胞內抗癲癇藥濃度降低。
奈米技術是單個分子或原子製造新型結構或微型器件的科學技術。新型的藥物輸送方式可提高抗癲癇藥的療效和安全性，常見的有藥物輸送奈米體系、前體藥物、抑制多藥耐藥蛋白，使抗癲癇藥能夠高效地在病灶聚集並維持治療濃度。脂質體、奈米技術或多聚體可作為攜帶載體。而多聚體奈米粒子保證了生物降解的穩定性和安全性，並實現其內容物的控釋。奈米技術為癲癇的治療提供美好的前景，但該技術也存在安全性問題，如有些奈米粒子可能產生對細胞具有破壞性的自由基。
總之，抗癲癇藥耐藥機制較複雜，還有許多問題尚未解決，因此如何從實驗研究走向臨床實踐，仍有較長的路要走。
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