惡性膠質瘤治療的發展歷程已經告訴我們，單憑現有的手術和放化療綜合臨床方案，儘管一定程度上改善了患者生存質量及/或延長了生存期，但尚不能實現治癒。生物治療包括基因治療、免疫治療和分子靶向治療，在惡性膠質瘤的治療中曾被寄予厚望，有些在臨床前研究中也明顯有效，甚至在I期臨床試驗中也獲證安全性，但卻鮮能通過II期和III期臨床試驗。這種反差促使我們對可能的原因進行分析,以期為改進惡性膠質瘤生物治療策略提供線索。
一、惡性膠質瘤基因治療策略的分析
自殺基因治療、溶腫瘤病毒治療和免疫調節治療是最常見的惡性膠質瘤基因治療策略，我們首先分析一下他們的優點及仍存在的侷限性。
自殺基因治療是通過藥物啟用基因的表達阻止膠質瘤細胞DNA的複製，單純皰疹病毒胸腺苷激酶基因聯合丙氧鳥苷(herpessimplexvirusthymidinekinase/gancyclovir,HSVtk/GCV)和胞嘧啶脫氨酶/5-氟胞嘧啶(cytosinedeaminase/5-fluorocytosine,CD/5-FC)是最常使用的自殺基因治療系統[1]。自殺基因治療的優點是不僅能殺滅轉導了自殺基因的腫瘤細胞，對未被轉導的周圍腫瘤細胞也具有殺傷效應，亦即“旁觀者效應”；僅需自殺基因的短期表達；這類治療系統優先影響增殖活躍的細胞，因而對腫瘤細胞具有靶向性；自殺基因治療還能對傳統放化療起協同作用，增強對傳統治療的敏感性。其侷限性包括：滿意的基因轉移載體的缺乏限制了體內腫瘤細胞的轉染效率，自殺基因轉導陽性的腫瘤細胞空間分佈有限，也不能追蹤已遠隔遷移播散的腫瘤細胞。
溶腫瘤病毒治療的基本思路是對病毒基因組進行遺傳改造，使病毒僅選擇性地在膠質瘤細胞內複製，達到對腫瘤細胞的殺傷效應，溶瘤性單純皰疹病毒(OncolyticHSV,OHSVs)、腫瘤選擇性複製型腺病毒(Conditionallyreplicationadenovirus,CRAds)、麻疹病毒、呼腸孤病毒是代表性的溶腫瘤病毒。溶腫瘤病毒治療的優點是病毒滴度高，對腫瘤細胞轉染效率較高，在腫瘤內的分佈良好；在溶腫瘤病毒基因組中插入其他治療性基因，還可以產生附加治療效應。其侷限性包括：宿主可能會對病毒產生免疫排斥；溶腫瘤病毒具有複製能力，有潛在的安全性擔憂；需要在手術過程中區域性給予溶腫瘤病毒注射。
免疫調節基因治療的根本目的是誘導抗腫瘤免疫反應，殺滅惡性膠質瘤細胞，細胞因子介導、免疫細胞募集和應用抗體導向的細胞載體是最基本的策略。免疫調節基因治療的優點是通過被動或主動的抗腫瘤免疫，殺死手術後殘餘的腫瘤細胞，還能對腫瘤的微環境進行調節。其侷限性包括：腫瘤可能誘導免疫抑制;腦組織內缺乏具有抗原遞呈作用的樹突狀細胞;免疫抑制性調節性T細胞分泌具有免疫抑制作用的細胞因子。
如下策略可能會有助於克服和改進惡性膠質瘤基因治療的侷限性：
①選擇幹細胞作為基因治療的細胞載體：幹細胞對腫瘤具有趨向性，以幹細胞攜帶治療基因，可以使治療基因具有更好的空間分佈，甚至可能追蹤到遠隔播散的膠質瘤病灶[2,3]，幹細胞載體可以免於被宿主免疫系統清除，對所攜帶的治療基因還可起到遮蔽作用；
②新型溶腫瘤病毒的開發方面，一是要提高溶腫瘤病毒載體的透過和轉導效果，二是通過遺傳修飾實現新的溶腫瘤治療策
略，如表達腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactorα,TNFα)，血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)特異性短髮夾RNA(shorthairpinRNA,shRNA),白細胞介素4(interleukin4,IL-4)[4]，三是開發特異性針對膠質瘤細胞，特別是膠質瘤幹細胞的新型溶腫瘤病毒；
③通過免疫基因治療的疫苗，調節腫瘤微環境，抑制宿主抗腫瘤免疫反應；
④脂質體和奈米顆粒等合成載體與對流增強的輸送方式結合，優化治療基因載體的投遞方式[5]。
二、惡性膠質瘤免疫治療策略的分析
惡性膠質瘤免疫治療存在三個主要挑戰，包括免疫編輯（immune-editing）、抗原遞呈減少和免疫細胞啟用減少[6]。免疫編輯包括三個階段，：即“清除”、“平衡”及“逃逸”。“清除”包括獲得性和天然免疫兩種抗腫瘤功能。如果清除過程徹底，腫瘤細胞被完全排除，免疫編輯過程就此結束。如果一些腫瘤細胞因變異而逃過“清除”，他們與免疫系統的關係就進入了“平衡”狀態。此時，由於腫瘤細胞的抗原性減弱，不會輕易被免疫系統識別和清除，但又時時處於清除的壓力下而不能過度生長。獲得性免疫是維持這種平衡狀態的主要機制，一般認為天然免疫機制不參與這個過程。“逃逸”是指腫瘤細胞逃脫了免疫監視，並對抗腫瘤免疫產生抵抗，通常是由於關鍵抗原的基因組不穩定性或者表達下調造成的。免疫編輯在高級別膠質瘤的治療中已有表現，如在針對表皮生長因子受體Ⅲ型突變體(epidermalgrowthfactorreceptorvarianttypeⅢ,EGFRvIII)抗原的樹突狀細胞疫苗治療中，82％的復發腫瘤患者出現EGFRvIII的表達缺失[7]。膠質瘤微環境的免疫抑制會導致抗原識別的減少以及免疫細胞啟用的低迷；巨噬細胞與小膠質細胞在抗原遞呈方面的潛力亦有下降。體外實驗發現,單核細胞暴露於膠質瘤細胞之後,失去吞噬活性；體外研究資料還表明，與正常腦組織相比，從膠質瘤組織中分離出的小膠質細胞與吞噬細胞中MHCII類分子的活性顯著降低[8]。免疫細胞活性的降低也造成膠質瘤相關性免疫抑制。從膠質瘤組織及患者外周血中分離出的CD4+細胞都表現出細胞功能、增殖活性、白細胞介素2(interleukin2,IL-2)合成能力等方面受到抑制。儘管一些研究發現CD8+浸潤性淋巴細胞的增加與患者生存期的延長有關，但有研究報道，大部分腫瘤浸潤性CD8+細胞並沒有活性[9]。免疫抑制分子的表達與免疫抑制性細胞因子的釋放同樣與免疫細胞活性的降低有關。
應對惡性膠質瘤免疫治療的挑戰的途徑也是要增強抗原遞呈能力、有效的打破腫瘤誘導的免疫耐受、提高腫瘤特異性殺傷細胞的活化。提高免疫應答雖然是有效手段，但必須顧及導致繼發性腦水腫和自身免疫性疾病等一系列嚴重不良事件。樹突狀細胞生物免疫療法，通過提高抗原遞呈細胞能力，形成有效和持久的抗腫瘤T細胞應答，具有臨床應用價值。但是，關於如何培養和獲得強效、活化的樹突狀細胞，方法學仍需進一步成熟。儘管動物實驗和臨床研究表明，結內注射是樹突狀細胞生物治療最有效的途徑[10]，但尚需建立使用樹突狀細胞治療腦腫瘤的最佳途徑。但對於膠質瘤病人的免疫狀態來說，疫苗療法出現被動“剎車”，會限制免疫系統對疫苗的應答。耗竭調節性T細胞可能是避免這種“剎車”的策略之一[11]。
高級別膠質瘤侵襲性生長的特性導致腫瘤極易復發，有前途的治療措施必須具備追殺經手術和輔助治療後仍殘存的腫瘤細胞的能力。T細胞介導的抗腫瘤免疫作用能特異性的追蹤並殺傷播散出去的腫瘤細胞，而不誤傷正常組織[12]。但在中樞神經系統內產生有效抗腫瘤T細胞免疫反應的細胞與別處不同，在膠質瘤中究竟哪一類細胞負責抗原遞呈及其機制仍需研究，也尚未找到特異性的腫瘤抗原。未來的研究重點應放在確認不同型別膠質瘤的特異性抗原和具體的免疫機制，建立可靠的免疫治療途徑和免疫應答的評估方法，改進和完善免疫治療的臨床試驗設計。
三、惡性膠質瘤分子靶向治療策略的分析
腫瘤發生與發展、增殖與凋亡、血管生成、侵襲遷移等訊號轉導通路的研究促進了靶向藥物的研發。從廣義上說，腫瘤的靶向藥物分為單克隆抗體（單抗）類藥物和小分子藥物。治療性的單抗靶向於細胞表面的跨膜受體或細胞外生長因子，也可以與放射性核素或毒素結合，發揮特異性引導作用。小分子藥物可以進入細胞與靶分子作用，干擾目標蛋白酶的活性。遺憾的是，絕大多數分子靶向藥物在惡性膠質瘤中療效甚微。截至目前，僅有貝伐單抗（bevacizumab）和西侖吉肽（cilengitide）進入惡性膠質瘤III期臨床試驗[13]。貝伐單抗作為抗血管形成的靶向藥物，已證明其雖可以延長膠質母細胞瘤患者的無進展生存期，但並不延長總生存期，且有促進腫瘤細胞侵襲遷移的趨向[14]。整合素抑制劑西侖吉肽作為抗侵襲的靶向藥物，在接受聯合放化療的惡性膠質瘤患者中並無額外的生存獲益[15]。
惡性膠質瘤靶向藥物療效的重要制約因素包括較難確定靶向藥物的使用劑量、藥物進入到中樞神經系統的能力及藥物在腫瘤內的生物學活性。對於傳統的細胞毒性抗腫瘤藥物，最佳劑量的確定是患者能耐受的最大承受量，而在這一劑量下對病人不引起顯著的副作用。這種判斷標準顯然不宜簡單地推廣到作用於細胞訊號通路的靶向藥物。靶向藥物進入腦組織的資料一般來自間接評價方法，新鮮膠質瘤組織中的靶向藥物濃度的直接測定少有人做。在未來臨床試驗中，可以設計一組行將腫瘤切除的患者，術前服用靶向藥物，對切除的腫瘤組織直接分析藥物分佈和藥代動力學，確定訊號通路抑制的水平及需達到的靶向藥物濃度。
惡性腦膠質瘤靶向治療不能預先確定潛在的受益患者而“有的放矢”也是一個重要難題。未來應重視手術或活檢腫瘤樣本的蒐集和儲存，對腫瘤標誌物和訊號通路活性進行檢測。當這些患者被納入新的靶向治療藥物I期臨床試驗，則可以對此病人組織標本中與治療個體反應相關的分子圖譜進行分析；若分子標誌與試驗性治療反應在I期臨床試驗中得以建立，就可以複習組織樣本庫，為接下來的II期臨床試驗提供更充分的受試群體。
惡性膠質瘤遺傳不穩定性和不均一性突出，相關訊號轉導通路的作用及相互調節機制尚未完全清楚，這些決定著治療靶點的選擇和藥物的研發程序[16]。多靶點聯合抑制也是一種重要的靶向藥物研發思路，除了具有多靶點抑制作用的單藥物之外，多個靶向藥物的聯合應用也是重要的嘗試。但是，即便是將已開發出的靶向藥物兩兩組合進行試驗，試驗數目也很龐大，因此藥物的臨床前預篩選非常重要。靶向藥物能否作用於預計的靶部位，是否能有效抑制下游訊號通路，潛在的毒副作用如何，均關乎靶向治療的安全性及療效，這些問題也需要深入研究解決。
惡性膠質瘤的生物治療儘管還面臨很多挑戰和難題，有些甚至是由於當前科技能力的制約和認知水平的侷限造成的，但是這並不意味著我們對惡性膠質瘤生物治療已無可為。我們在設計生物治療方案時仍有一些基本的原則需要堅持，臨床前研究也毋容置疑需要加強，臨床試驗環節中的同質病人納入、給藥劑量、給藥途徑、療效評定、個體化方案實施等方面需要優化和革新。對惡性膠質瘤涉及生物治療前景的共性問題我們嘗試提出如下策略。
首先，穩健和嚴格的臨床前生物治療研究需要有滿意的腦膠質瘤動物模型，以利於在臨床前實驗中就能較可靠地判斷一種生物治療方法是否具有臨床轉化價值，但目前缺乏這樣的腦膠質瘤動物模型。建立能模仿人類膠質瘤的腫瘤微環境、不均一性、生長模式、組織學及抗腫瘤免疫反應的動物模型，更好地判定生物治療藥代動力學和藥效學。
第二，惡性膠質瘤的生物治療在很長一段時間內，作為傳統治療的補充，仍需要同手術及放化療相結合。由於大部分生物治療措施僅是使腫瘤處於控制狀態，至少在目前階段，聯合傳統治療比單純應用生物治療更具有倫理學的優勢和更好的治療效果。基因治療、免疫治療和靶向治療在方案運用上可以互相交叉，發揮各自優勢，起到治療的協同作用，但多種生物治療方法之間的協同優勢需要建立科學的評價體系
第三，惡性膠質瘤的生物治療試驗，患者入選標準一般要求符合III/IV級膠質瘤的組織學診斷。在未來的臨床試驗的病人納入中，組織分型標準可能需要更詳細，以除外籠統的組織學分型所導致的混雜性預後因素的存在。已有文獻對膠質母細胞瘤進行分子分型，包括經典型、間質型、原神經型、神經型四種，不同分型對傳統治療的反應和生存獲益並不相同[17]。這種在組織學分型基礎上，對惡性膠質瘤分子分型的思路值得生物治療研究中借鑑，這不僅將會使生物治療臨床試驗患者的納入和分組更加同質和均衡，還有助於未來在各組中尋找重要的分子靶點，制定合適的治療干預及最佳靶向治療選擇。
第四，在惡性膠質瘤的臨床診治中早已發現，相同組織學診斷的膠質瘤病人在臨床程序、預後、腫瘤治療反應及治療耐受、復發的風險、治療的長期併發症等方面存在很大的不同。人類腫瘤生物學上的不均一性和個體化的基因組變異需要更個性化的腫瘤治療方案。惡性膠質瘤的生物治療也應聚焦於個體化生物資訊，並能據此實時調整生物治療方案。每個個體腫瘤除了各自的腫瘤病理組織學的特性之外，在腫瘤分子遺傳學（DNA、mRNA、microRNA）和表觀遺傳學上也具有獨特的變化圖譜。惡性膠質瘤生物治療更高層次的策略是要根據病人的分子病理學特徵，開發針對性的基因治療、免疫治療和靶向治療方案，組成“雞尾酒”藥物聯合發揮作用。即使在將來不能從根本上治癒膠質瘤，也能達到帶瘤生存或大大延長惡性膠質瘤患者的生存期。
第五，生物治療策略如果要對惡性膠質瘤發揮高效的治療作用，首先要透過血腦屏障，高濃度作用於腫瘤實體，而生物因子靶向性不強，需要我們改進生物藥物的投遞系統。對流增強輸送和控釋投遞系統是重要策略。
總之，惡性膠質瘤生物治療的突破尚需要基礎研究的進步，生物治療技術與方案的改進，並圍繞個體化方案展開診治工作。
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