非小細胞肺癌(NSCLC)個體化治療時代的名稱由來以久，直到近年來，越來越多的研究結果不斷地證實了精準靶向治療對於晚期NSCLC患者生存期延長的重要意義。其中ALK基因突變率雖然只佔5％，但是中國每年新發病例約35000人，總體人員龐大，因此小基因具有大作用。既往對於Ⅳ期肺癌患者，經過單純化療後中位生存時間僅8-10個月左右，但其毒副作用深深為許多患者所畏懼;而對於ALK陽性Ⅳ期非小細胞肺癌患者，運用精準治療的理念，其行檢測確定靶點後，以第一代抑制劑克唑替尼聯合第二代的色瑞替尼序貫治療，該組病人的中位生存時間可達49.4月，長達4年的時間，且具有良好的耐受性，真正意義上使患者的生存得到顯著延長。從第一代抑制劑克唑替尼2011年上市後短短4年時間，通過精準的檢測及精準的治療，ALK陽性的肺癌人群的總生存得到的大大的提高，基於ALK融合基因的精準治療正在朝將腫瘤變為慢性病的目標邁進。本文將就ALK融合基因的NSCLC的相關知識進行綜闡述。
一、“他山之石”之基礎篇
ALK基因並非於肺癌中初始發現，而是20年前首次以以ALK融合基因的形式在間變性大細胞淋巴瘤中被發現，並作為標記定位了一種淋巴瘤的亞型。直至2007年日本學者Soda等在1例吸菸的肺腺癌患者腫瘤組織中發現了ALK基因和EML4融合，並證實其為具有致瘤性的變異基因，才開始了ALK融合基因的精準治療之路。目前研究發現非小細胞肺癌患者中ALK基因重排的發生率約為2％～5％，主要發生在肺腺癌患者中，而在鱗狀細胞癌中發生率較低(<1％)。而且調查結果顯示在輕度吸菸(≤10包/年)或無吸菸史患者、年輕患者(≤50歲)中發病率較高。而在性別上，既往研究表明，女性患者可能突變率更高，但目前總體認為無顯著性差異。至於該基因對疾病本省預後的價值目前尚無定論。
二、"先檢測，後用藥"之檢測篇
從臨床研究結果實際到診療規範，作為胸部腫瘤科醫師，我們必須清醒地認識到“先檢測，後用藥”的精準靶向治療才是晚期NSCLC診療的大勢所趨。我們要檢測，不要猜測。
ALK融合基因檢測的材料主要來源於手術標本、CT引導下活檢組織、纖維支氣管鏡活檢組織、胸水細胞包埋組織等。ALK基因重排常用的檢測方法目前常用的有：熒光原位雜交、免疫組織化學、反轉錄-聚合酶鏈式反應。上述方法於目前大部分醫院病理科均可開展，方便快捷價廉。但目前流行的外周血ctDNA、CTC等尚不能應用於該基因的檢測。臨床實踐中，《中國表皮生長因子受體敏感基因突變與間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌診治指南》、《中國間變性淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷專家共識》、《晚期非小細胞肺癌分析靶向治療專家共識》三大指南，目前均推薦採用IHC檢測對ALK融合基因陽性NSCLC患者進行篩查和伴隨診斷。
三、“橫空出世”之克唑替尼篇
2011年美國食品和藥物管理局批准克唑替尼用於ALK基因重排陽性晚期NSCLC的治療。克唑替尼是一種口服型製劑，其具有高度特異性，可以高效地抑制ALK基因的自身磷酸化，達到抑制腫瘤細胞生長的效果。克唑替尼膠囊的推薦劑量為250mg 口服，每日兩次，直至疾病進展或患者無法耐受。同時對於無需透析的嚴重腎損害患者(肌酐清除率<30ml/min)，推薦劑量為250 mg/天口服。膠囊應。克唑替尼膠囊與食物同時或不同時整粒吞服。若漏服可補服漏服劑量的藥物，但需與下次服藥時間長於6小時。同時可根據治療中毒副作用予劑量調整。
2014年6月於權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》刊登PROFILE1007研究，結果表明非小細胞肺癌患者二線治療中，克唑替尼組中位生存時間為7.7個月，而多西他賽組或培美曲塞組的中位PFS僅為3.0個月, 且克唑替尼治療的患者有更高的生活質量和更長的無復發生存期，證實在ALK陽性晚期非小細胞肺癌二線治療顯著優於常規化療。
2014年12月同樣於《新英格蘭醫學雜誌》刊登PROFILE 1014研究，在ALK陽性的非鱗非小細胞肺癌中，克唑替尼顯著優於化療，客觀有效率為74％對45％，相當於3/4患者腫瘤明顯縮小，而且無進展生存時間為10.9個月對7.0個月，證實在ALK陽性晚期非小細胞肺癌一線治療顯著優於常規化療。因此目前人認為採取靶向治療藥物可將患者中位生存期從7.4-8.1個月延長至3.5年，換而言之，大部分患者都能獲得1年以上的生存期延長，其臨床意義重大，目前指南推薦克唑替尼為ALK陽性的非小細胞肺癌的一線治療方案。而在2015年於另一個權威期刊發表的文章中顯示第一代抑制劑克唑替尼聯合第二代的色瑞替尼序貫治療，該類患者的中位總生存時間可達49.4個月，超過4年，為真正的精準治療開啟了新的里程碑。
同時對於肺癌Ⅳ期患者最頭痛的腦轉移治療，ALK基因突變人群也發現了新的福音。2015年1月 《Journal of Clinical Oncology》線上刊登PROFILE 1005、1007研究回顧性分析發現具ALK抑制劑治療後有腦轉移的ALK陽性非小細胞肺癌患者，經克唑替尼治療後依然有效。因此目前對於顱內病灶進展後建議繼續克唑替尼治療，患者仍可獲益。
四、“白玉微瑕”之毒副作用篇
作為一個口服的製劑，研究顯示克唑替尼有較好的耐受性。在臨床實踐中克唑替尼的大多數不良反應都在1～2度，既可耐受，少數需要治療，包括對視覺的影響，如視力模糊、飛蚊症、畏光、複視等;胃腸道反應，如噁心、嘔吐、腹瀉、便祕等。偶有不良反應在3～4度，主要有白細胞減少、轉氨酶升高、低磷酸鹽血癥等。經過臨床的積極處理，大部分可獲得良好轉歸。
五、“大有可為”之耐藥篇
幾乎所有的TKIs在初始治療後的9個月-12個月都會出現耐藥問題。耐藥已經成為TKIs臨床應用最普遍也是最大的障礙，同時也是提高晚期NSCLC患者生存時間最迫切解決的問題。對於ALK+ NSCLC患者，其臨床獲益明顯，但這部分患者往往在1年-2年內出現對克唑替尼耐藥，且中樞神經系統的復發進展較為常見是
目前研究表明克唑替尼治療後的耐藥機制有：
1、ALK繼發性耐藥突變，約37％耐藥歸因於ALK繼發性耐藥突變；
2、驅動基因轉換, ALK+腫瘤細胞主要通過ALK及其下游訊號通路來控制腫瘤細胞的生長和遷移，既其他腫瘤驅動基因啟用；
3、腫瘤異質性 NSCLC是基因和細胞異質性最大的腫瘤之一，在不同時間和不同空間其腫瘤細胞可能存在不同的驅動基因突變，簡單來說某一部位的活檢不能代替整個人體內所有腫瘤的基因情況。
因此，耐藥了怎麼辦，目前常用的克唑替尼耐藥後的治療策略有：
1、第二代ALK抑制劑(Alectinib、Ceritinib、AP26113)能夠抑制ALK繼發性耐藥突變；
2、聯合其他治療，應用ALK抑制劑和其他訊號傳導通路抑制劑，有可能改善此類機制導致耐藥，包括聯合熱休克蛋白抑制劑、聯合其它比如EGFR的抑制劑既往的研究、聯合化療等等；
3、繼續克唑替尼治療，目前一個很重要的觀點是認為這種耐藥往往不完全，因此當疾病進展時，對於靶向藥物治療出現獲得性耐藥的NSCLC患者，仍有部分腫瘤細胞能夠繼續被靶向藥物所抑制，特別顱內腫瘤進展時，患者繼續使用仍可獲益。
六、“精打細算”之贈藥篇
目前該類藥物價格昂貴，相關的慈善贈藥專案可緩解一部分患者的經濟壓力。該援助專案由中國癌症基金會負責，援助物件：符合專案醫學標準的貧困低收入腫瘤患者。
援助方案包括I期及II期兩個階段。援助方案：
Ⅰ期：第一年患者服用賽可瑞4個治療週期(4瓶)，證實安全有效，且沒有嚴重副作用，經專案辦稽核批准後，進入隨訪領藥，可獲得8個治療週期的贈藥(最多不超過8瓶)。
Ⅱ期：Ⅰ期捐贈結束後經專案指定醫生評估仍需繼續賽可瑞治療且有申請意向的患者，第二年患者服用賽可瑞2個治療週期(2瓶)，經專案辦稽核批准後捐贈至治療結束。使用該藥物的患者可與當地的註冊醫師聯絡，亦可直接諮詢中國癌症基金會及相關機構。
七、結語：
腫瘤治療的目的為延長患者生存時間，提高患者生活質量。口服制劑具有良好的耐受性，精準治療使得ALK陽性的肺癌晚期患者總生存時間超過4年。但目前仍有相關問題，包括對EMI4-ALK融合基因的檢測方法還有待於改善，以提高其檢出的特異性和敏感性，克唑替尼耐藥相關問題等等。而既往的患者治療經驗告訴我們，精準治療的關鍵為一定要做到“先檢測，後用藥”，真正明確腫瘤的異質性後再針對性治療，這也是我們將來其他靶點治療的原則。
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