調節性T細胞在自身免疫系統中的作用
作用免疫系統的穩態控制對機體至關重要。1970年代，就發現了一種具有免疫抑制性質的T細胞-調節性T細胞（regulatory T cell, Treg），近年來成了免疫學領域研究的熱點。現就調節性T細胞（Treg）在自身免疫系統中作用的相關文獻作一綜述。
1、調節性T細胞的分類及功能
調節性T細胞可分為天然產生的自然調節性T細胞（nTreg）和誘導產生的適應性調節性T細胞（aTreg或iTreg），如Th3、Tr1，另外尚有CD8 Treg、NKT細胞等，與自身免疫性疾病的發生關係密切，其異常表達可導致自身免疫性疾病。
1.1 自然調節性T細胞（nTreg）
主要為CD+4 CD+25 Treg。Sakaguchi等［1］將CD+4 CD+25Treg缺陷的小鼠的T細胞轉移到裸鼠中會導致多種自身免疫性疾病，而預先輸入CD+4 CD+25Treg可預防這類疾病的發生；將正常小鼠脾臟的CD+4 T細胞去除CD+25細胞後轉移給同基因型T細胞缺陷小鼠將導致各種器官特異性自身免疫性疾病（包括Ⅰ型糖尿病、甲狀腺炎和胃炎等）和系統性消耗疾病，而注射CD+4 CD+25細胞群可以抑制這些自身免疫疾病的發生，從而最早證明了該群細胞具備免疫調節能力。CD+4 CD+25 Treg約佔外周血及脾臟CD+4 T細胞的5％～10％，CD+4 CD+25 Treg除表達CD4分子和CD25分子外，其特徵標誌為其高表達轉錄因子Foxp3。Foxp3不僅能作為CD+4 CD+25 Treg的標誌分子，還是決定CD+4 CD+25 Treg功能的關鍵基因。Scurfy小鼠的淋巴細胞增殖病和Foxp3基因除（Foxp3-/-）小鼠引起的疾病與人類的X染色體連鎖的自身免疫性變態反應失調綜合徵（XLAAD）疾病非常相似外，且Foxp3-/-小鼠不顯示CD+4 CD+25 Treg活性。CD127也可作為該群細胞的一個特異性標誌，Foxp3高表達和CD127低表達之間有很好的相關性，即Foxp3的細胞群為CD-127 CD+4 CD+25 Treg分泌TGF-β和IL-10，這兩種細胞因子與其免疫調節功能的發揮相關［2］。
1.2 適應性調節性T細胞（aTreg或iTreg）
它是在小劑量抗原或免疫抑制性細胞因子誘導下由外周幼稚T細胞發育而成，包括Tr1，Th3等細胞，主要分泌IL-10和TGF-β發揮免疫負調控作用。
（1）Tr1型CD+4調節性T細胞：體外以IL-10刺激抗原特異性的CD+4 T細胞克隆，可以獲得一群細胞因子表型區別於Th1和Th2細胞的CD+4 T細胞群［3］。該群細胞主要分泌高水平的IL-10、中等水平的TGF-β和IFN-r，不分泌IL-4和IL-2，被稱為Tr1細胞。Tr1細胞可以通過分泌IL-10和TGF-β抑制幼稚型和記憶型T細胞增殖反應，當把該群細胞和CD+4 CD45 RBhi細胞共同輸給SCID小鼠後，可以防止自身免疫性腸炎的發生。在接受同種幹細胞移植的重症免疫缺陷患者體內，也發現了Tr1細胞，與CD+4 CD+25 Treg相似。Tr1細胞也需要抗原對TCR的啟用以發揮調節作用，其體內抑制作用依賴IL-10，體外抑制作用機制可能是通過細胞間接觸。
（2）Th3型CD+4調節性T細胞：它分泌產生大量的TGF-β，對Th1和Th2都有抑制作用，Th3細胞在抗原特異性啟用後可分泌TGF-β和水平不等的IL-4和IL-10［4］。
1.3 CD+8調節性T細胞
人體內的CD+8 Treg主要來源於CD+8 CD-28T淋巴細胞。體外研究表明，用GM-CSF刺激後，單核細胞分泌的IL-10在產生CD+8 Treg過程中起重要的作用。CD+8 Treg有CD+28和CD-28兩個亞群，目前研究較多的是CD+8 CD-28，CD+8 CD-28是具有免疫抑制作用的Treg，又分為3型，Ⅰ型細胞通過與樹突狀細胞的直接接觸，改變樹突狀細胞共刺激分子的表達併發揮其抑制作用；Ⅱ型細胞則通過細胞因子IFN-r、IL-6等發揮其抑制作用，不需要與抗原遞呈細胞的直接接觸；Ⅲ型細胞主要通過分泌IL-10發揮其抑制作用。
1.4 自然殺傷性T細胞（NKT）
它是一群獨特的αβT細胞，除表達T細胞受體TCRαβ外，還表達NK細胞的受體NK1.1或NK161。NK T細胞一方面啟用的NKT可以迅速分泌大量IL-4,IL-10等Th2型細胞因子，分泌IL-13調節CD+8T細胞功能，從而控制多種自身免疫性疾病的發生，另一方面通過迅速分泌IFN-r，TNF等Th1型細胞因子，又可增強抗腫瘤免疫。
2、調節性T細胞與自身免疫性疾病的關係
2.1 調節性T細胞與Ⅰ型糖尿病
Ⅰ型糖尿病（T1D）是由於自身反應性T細胞持續活化並破壞胰島β細胞，使胰島素分泌功能受損引發的代謝紊亂綜合徵，屬於自身免疫性疾病。T1D的發病與調節性T細胞的數目、功能以及調節性T細胞與效應性T細胞的比例失衡有關［5］。但在大多數易感個體中，環境因素（微生物、化學物質、食物等）和基因異常會影響胸腺內CD+4 CD+25Treg的產生，抑制其發育、改變其調節活性，易引起自身免疫性疾病的發生，CD+4 CD+25 Treg在胸腺產生後，進入外周發揮功能，它在外周的長期存在依賴於自身抗原和CD-28 B7、CD-40 CD40L共刺激分子的慢性刺激［6］。阻斷非肥胖糖尿病（NOD）鼠CD-28B7通路可使CD+4 CD+25 Treg減少而使自身免疫性疾病加重。在自身免疫性糖尿病患者及NOD鼠體內CD+4 CD+25 Treg數量均減少［7］，且在發生自身免疫糖尿病之前，就已出現該細胞功能異常，表現為體外不能抑制多克隆活化的CD-25Treg增殖，其作用可能通過TGF-β途徑發揮。NK T細胞不能阻止致病性CD+4 T細胞的最初活化和增殖，但可阻抑其IL-2和IFN-γ的產生和後期增殖，從而使CD+4 T細胞不能致嚴重的胰島炎及破壞β細胞。但是T1D也是一種自身免疫疾病，CD+8 Treg的複雜性和多樣性提示可能與CD+4 Treg一起，在控制T1D發病中起著重要的作用。基因位點Idd6使NO D小鼠有自行發生Ⅰ型糖尿病的傾向，通過使用純化的脾細胞和純化的T細胞進行轉化實驗，發現基因位點Idd6調節糖尿病發病的一個主要機制是通過調控調節性T細胞的活性［8］。
2.2 調節性T細胞與系統性紅斑狼瘡
調節性T細胞在系統性紅斑狼瘡（SLE）中主要與自然調節性T細胞有關：
（1）SLE的發病可能與Treg的減少有關：SLE患者外周血中CD+4 CD+25 Treg數量明顯減少，SLE活動期患者外周血CD+4 CD+25 Treg數量較之SLE非活動期患者及正常人均明顯減少，CD+4 CD+69 T細胞數量較正常人增加［9］。SLE活動期IL-2的產生受到抑制與T細胞數量的變化一致，由此證實CD+4 CD+25 Treg在SLE活動期明顯減少，SLE發生的時候體內自身抗體大量增加，CD+4 CD+25 Treg是被其不適當的誘導至凋亡而清除；
（2）Treg抑制Th細胞的活性及B細胞功能：Treg可通過細胞間直接接觸機制和細胞因子分泌機制抑制Th細胞活性，從而有可能避免SLE的發生；
（3）Treg抑制樹突狀細胞（DC）的成熟和抗原遞呈功能：DC能夠促進SLE的發生；
（4）Treg分泌的IL-10可抑制IFN-α的產生：IFN-α誘導產生的抗病毒基因產物RNA依賴的蛋白激酶（PKR）、寡腺嘌呤核苷酸合成酶（OAS）、核糖核酸酶配體（RNASL）、Mx蛋白等與SLE的發病有關。Vigna-Perez等［10］觀察Rituximab（抗CD20）與免疫抑制劑同時使用治療22個活動性狼瘡性腎炎患者（WHO分型主要是Ⅲ和Ⅳ型）的臨床和免疫學效果，第30天CD+4 CD+25 Treg、Tr1和Th3的數量均顯著上升，提示Tr1和Th3與SLE也有一定的關係。CD+8、CD-28 Treg與SLE關係的報道不如CD+4 CD+25 Treg多。有報道認為兩者之間無論是從健康人與SLE患者的CD+8、CD-28 Treg的水平差異，還是從CD+8、CD-28 Treg的水平與疾病活動度上，均無統計學意義［11］。
2.3 調節性T細胞與再生障礙性貧血
再生障礙性貧血（AA）是一種以全血細胞減少、骨髓造血功能衰竭為特徵的血液系統較為常見的疾病。AA時，T細胞功能異常亢進是細胞毒性T細胞的直接殺傷作用引起骨髓衰竭的重要原因，Treg能夠抑制和調節CD+4和CD+8T細胞的活化和增殖，起到負調節作用。Chen等［12］發現Treg與T細胞之間的抑制活化不平衡導致了骨髓的衰竭，輸注CD+4 CD+25FOXP+3 T後逆轉AA發展的事實進一步論證了CD+4 CD+25 Treg在AA發病中的作用。Solomou等［13］證實AA患者CD+4 CD+25 Treg以及CD+4 CD+25 FOXP+3 Treg的相對和絕對數量均低於健康人。AA患者除了外周血迴圈中CD+4 CD+25 Treg數量明顯減少，FOXP3及轉錄因子NFAT1的表達也明顯下降，其中NFAT1在CD+4 CD+25 Treg的免疫抑制方面FOXP3起著協同作用，由此可見CD+4 CD+25 Treg數量和功能的異常是AA疾病發生、發展重要環節之一。
2.4 調節性T細胞與特發性血小板減少性紫癜
特發性血小板減少性紫癜（ITP）患者體記憶體在多種T淋巴細胞異常，尤其是T細胞亞群功能和比例失調，在ITP發病中起著重要的作用［14］。ITP患者外周血CD+4 T細胞、CD+4 CD+25Treg數均低於對照組，CD+4 CD+25/CD+4的比值也顯著降低，使機體內免疫耐受平衡破壞［15］。細胞數量減少，分泌的細胞因子含量降低，可能導致細胞免疫抑制功能減弱，自身免疫耐受平衡被打破，出現啟用的自身反應性T細胞增多，血小板破壞增加；T淋巴細胞啟用增多，還可輔助B細胞產生更多的抗血小板抗體，血小板破壞增加，出現血小板減少、面板及黏膜出血等症狀，提示T細胞在ITP發病機制中可能發揮著重要的作用。
2.5 調節性T細胞與自身免疫性溶血性貧血
自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是體內免疫反應發生變異，主要是原、繼發性B細胞功能異常亢進，產生自身抗體或（和）補體，結合在紅細胞膜上，使紅細胞破壞增加而引起的一組溶血性貧血。Mqadmi等［16］應用抗CD25單抗幾乎可以完全去除AIHA模型小鼠的CD+4CD+25 Treg，結果小鼠AIHA的發病率從30％提高到90％,後繼續輸注純化的CD+4CD+25 Treg卻可以阻止AIHA的發生。Ward等［17］發現在一名AIHA患者體內分離培養得到了分泌IL-10的自身抗原（72H-86L肽）特異的Treg克隆，這無疑給T細胞用於臨床治療AIHA提供了重要的理論依據。
2.6 調節性T細胞與多發性硬化
多發性硬化（MS）是一種發生於中樞神經系統（CNS）白質的炎性脫髓鞘疾病，是T細胞介導的自身免疫性疾病，主要出現在青壯年，其臨床症狀多樣，有視神經炎、眼球震顫、眼肌麻痺、共濟失調、癱瘓、痙攣等，伴隨著復發和緩解。病理損傷的主要特徵是發生在中樞神經系統白質的髓鞘脫失，並伴有T淋巴細胞的浸潤。近來研究證明了儘管I型輔助性T細胞（Th1）起重要作用，但其他免疫細胞，包括B細胞、CD+8 Treg、NKT和CD+4 CD+25 Treg等也能通過誘導或調控MS患者CNS內的免疫應答過程而可能參與了其發病過程［18］。去除CD28基因小鼠的CD+8 Treg後增加這些小鼠患自身免疫性腦脊髓炎的機會，此外，在CD8和CD28基因都去除的小鼠發生自身免疫性腦脊髓炎的機率顯著增高，說明在CD28基因去除的小鼠中，CD+8 Treg在該病的發病的程序中起著一定的作用［19］。MS患者無CD+4 CD+25 Treg數量的異常，可能存在免疫活性的改變而發生自身免疫性腦脊髓炎［20］。
2.7 調節性T細胞與炎症性腸病
炎症性腸病（IBD）是一類病因未明、侵及胃腸道的自身免疫性疾病，包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD），目前認為與免疫、遺傳、感染等多種因素相互作用有關，其中免疫因素起著關鍵作用［21］。正常腸黏膜組織中，效應T細胞和調節性T細胞處於動態平衡狀態，以維持腸道內環境的穩定，如果效應T細胞過度增生或免疫原性增強，或者調節性T細胞數量減少或功能異常，均可打破兩者平衡，導致腸黏膜損傷，從而誘發炎症性腸病的發生。CD+4 CD+25 Treg數量的減少、表面分子表達的缺陷、抑制功能的受損，都與IBD的發生相關。其機制可能為：CD+4 CD+25 Treg直接與靶細胞接觸而發揮作用，下調細胞IL-2Ra鏈的表達，以致靶細胞增殖；可通過分泌抑制性細胞因子來減輕炎症反應；TCR介導自身反應性T細胞對自身肽段的識別，如內環境穩定與免疫調節具有相關性，表明調節性T細胞可能與致病T細胞共同競爭抗APC而被活化。IBD患者體內促炎細胞因子水平增高，抗炎因子水平下降，兩者平衡失調是導致發病的主要原因。CD+4 CD+25 Treg通過分泌產生抗炎細胞因子IL-10和TGF-β發揮其免疫抑制效應，阻止和下調CD+4 CD+25 Treg細胞導致促炎性反應。Th3細胞能抑制TNBS誘導的結腸炎［22］。也有實驗顯示Tr1具有預防和治療CD+4 CD45 RBhigh誘導的IBD作用，且顯示CD+4 CD+25 Treg的免疫耐受作用部分歸功於通過Tr1的分化而間接起作用［23］。在IBD患者的腸黏膜中存在CD+8調節細胞的缺陷，表現為腸黏膜中CD+8調節細胞體外抑制淋巴細胞增殖作用幾乎消失，並可能出現TCR Vβ5.1-陽性的CD8明顯降低，但CD+8 CD-28 Treg的變化不明顯［24］。
2.8 調節性T細胞與重症肌無力
重症肌無力（MG）是一種T細胞依賴的，抗體介導的神經系統自身免疫病，大量乙醯膽鹼受體的抗體（AchRAb）蓄積於神經肌肉接頭處，干擾正常神經遞質的傳遞，從而導致肌無力的發生。MG患者胸腺的異常可能導致CD+4 CD+25 Treg數量減少和（或）功能失常，從而使自身反應性CD+4 Treg大量被啟用，輔助B細胞產生自身抗體，參與MG的發病過程。重症肌無力的發病機制與CD+4 CD+25 Treg表型與功能缺陷有關［25］。胸腺切除的MG患者外周血中存在高比例的CD+4 CD+25 Treg表達，可能與病情的緩解有關。當異常的胸腺被切除後，機體能產生足夠量的CD+4 CD+25 Treg來對抗自身反應性T細胞時，MG病情就趨於穩定或緩解［26］。
調節性T細胞與類風溼性關節炎、自身免疫性甲狀腺炎，自身免疫性肝病、多種腎臟疾病等很多自身免疫性疾病的發病也有關。調節性T細胞對於自身免疫性疾病的發生和發展都具有重要意義，對其進行深入研究將有助於瞭解自身免疫性疾病的發病機制，對疾病預後判斷、進一步的治療有著深遠的意義。
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