高血壓是以血壓升高為主要臨床表現，伴或不伴有多種心血管危險因素的心血管綜合徵，是多種心腦血管疾病的最主要病因和危險因素。目前研究發現高血壓的發病機制主要包括以下幾方面的內容：神經機制、腎臟機制、激素機制、血管機制、胰島素抵抗等[1]。1970年Ebringer和Doyle[2]發現30％高血壓病患者伴有血清免疫球蛋白水平的顯著增高。近年來，大量的研究顯示，高血壓病常伴隨免疫功能異常，免疫因素參與高血壓病併發症的發生與發展。本文旨在對高血壓與調節性T細胞的關係作一簡要綜述。
1、T淋巴細胞亞群
按免疫應答中功能的不同，可將T細胞分成若干亞群：細胞毒性T細胞，具有殺傷靶細胞的功能，主要表面標誌是CD8，也被稱為殺傷T細胞;輔助性T細胞在免疫反應中扮演中間過程的角色：它可以增生擴散來啟用產生直接免疫反應的其它型別免疫細胞，主要表面標誌是CD4;調節/抑制T細胞負責調節機體免疫反應，通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度的作用。調節/抑制T細胞有很多種目前研究最多的是CD4+CD25+ T細胞;效應T細胞，具有釋放淋巴因子的功能;記憶T細胞(Tm)，有記憶特異性抗原刺激的作用;遲發性變態反應T細胞(Td)，有參與Ⅳ型變態反應的作用;放大T細胞(Ta)，可作用於Th和Ts，有擴大免疫效果的作用;天然T細胞，他們和抗原接觸後分化成效應T細胞和記憶T細胞。
2、調節性T細胞
2、1 調節性T細胞的分類
調節性T細胞可分為天然產生的自然調節性T細胞(nTreg)，主要為CD4+CD25+Treg;誘導產生的適應性調節性T細胞(aTreg或iTreg)，它是在小劑量抗原或免疫抑制性細胞因子誘導下，由外周幼稚T細胞發育而成，包括Tr1，Th3等細胞，主要分泌IL-10和TGF-β發揮免疫負調控作用;CD+8調節性T細胞，人體內的CD+8 Treg主要來源於CD+8 CD-28T淋巴細胞;自然殺傷性T細胞(NKT)，它是一群獨特的αβT細胞，除表達T細胞受TCRαβ外，還表達NK細胞的受體NK1.1或NK161。
2、2調節性T細胞的生理特點
調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)是一組具有免疫無能性和免疫抑制性兩大功能的T細胞亞群，其中最重要的亞群是CD4+CD25+Treg，因其具有免疫負調節功能，所以在維持自身免疫耐受和免疫穩態過程中發揮著無可比擬的作用[3]。Treg的特徵性標誌物為轉錄因子FoxP3，是控制Treg顯型和功能的最主要轉錄因子[4],影響CD4+T淋巴細胞轉變成調節性T淋巴細胞。除了抑制T細胞，Treg還可抑制樹突狀細胞和巨噬細胞[5]。雖然有許多其他的機制，比如通過細胞毒性T細胞介導抗原發揮抗炎作用，但調節性T淋巴細胞發揮抗炎作用主要通過IL-10或者TGF-β。目前研究發現Treg的作用機制主要有以下幾個方面:(1)抑制共刺激因子CD80和CD86表達，進而影響樹突狀細胞的成熟和功能。(2)產生IL-10和TGF-β等抑制性細胞因子[6]。(3)通過顆粒酶-B和穿孔素途徑殺傷其它免疫細胞。另外，目前認為細胞外ATP產生的腺苷可抑制IL-6表達，同時促進TGF-β分泌[7]，從而達到抑制效應T細胞的產生並且加強Treg增殖的作用。
3、調節性T淋巴細胞在高血壓中的作用
調節性T細胞數量或功能異常造成的免疫監測遲鈍，將有助於炎症的發生與發展，這是調節性T細胞參與高血壓的病理生理。為了探討遺傳因素對高血壓炎症反應的影響[8]，Cowley等研究了染色體取代大鼠，它是將血壓正常的棕色挪威(BrownNorway)大鼠的2號染色體匯入到有高血壓遺傳基因的SS大鼠中[9]，2號染色體上攜帶多種促炎基因(血管細胞黏附分子-1，IL-2、IL-6受體，成纖維細胞生長因子2，血管緊張素AT1b受體)[10]。結果發現在SSBN2大鼠中，CD4+CD25+和CD8+CD25+淋巴細胞以及他們的表達產物Foxp3有所增加，在Dahl SS大鼠的血液中檢測到調節性T細胞低水平表達FoxP3b以及IL-10。伴隨著上調的炎症反應，Dahl SS大鼠的血管發生重塑和功能障礙。由於血管的炎症反應，Dahl SS大鼠比染色體取代大鼠產生過量促炎症細胞因子，如：IL-1、IL-2、IL-6、TGF-β。因此得到結論，依賴2號染色體的抗炎和促炎的失衡以及免疫反應有利於遺傳性高血壓大鼠的炎症反應，並且DahlSS大鼠的抗炎基因來源於SS棕色挪威大鼠的2號染色體。同時在體外培養的T細胞中也發現了這種失衡的促炎-抗炎細胞因子反應，這表明其至少有部分獨立於高血壓水平[9]。
將調節性T細胞轉入到Ang II注射過的大鼠，結果導致收縮壓降低、小動脈硬化、過氧化物的生成，以及免疫細胞在血管和血管周圍組織的浸潤明顯減少，同時在腎臟皮質層發現炎性介質和免疫細胞[11]。最近研究表明，注射過醛固酮的小鼠雖然對獲得的調節性T細胞的反應沒有血壓改變，但小動脈重構，氧化應激和免疫細胞在血管和腎臟的浸潤明顯減少[12]。因此，調節性T細胞以及效應T淋巴細胞參與高血壓的病理生理，同時它們也參與其他心血管疾病的發生與發展[13-18]。雖然可能有另外的機制參與，但調節性T細胞主要通過抗炎因子IL-10發揮作用[7,17,18]。在野生型大鼠，注入AngⅡ僅誘導產生輕度的血管內皮功能障礙，但在IL-10缺乏的大鼠，過氧化物的增加會明顯影響乙醯膽鹼的肌肉鬆弛作用，這表明調節性T細胞產生的IL-10減弱活性氧在血管壁的產生[19]。將調節性T細胞轉入到AngⅡ注射過的IL-10缺乏大鼠，結果導致收縮壓和NADPH氧化酶的活性降低，血管內皮功能障礙得到改善[20]。因此，調節性T細胞產生的IL-10通過降低NADPH氧化酶的活性，可以改善血管內皮功能障礙與降低血壓。
活化的CD4+CD25+T細胞主要通過接觸抑制的方式抑制T細胞的活化和增殖，另外，還可通過分泌細胞因子IL-10和轉化生長因子-β(TGF-β)發揮抑制作用。Barhoumi等[21]通過給12個月的大鼠間斷注射CD4+CD25+調節性T細胞或效應性T細胞，發現血管緊張素-Ⅱ某種程度上通過適應性免疫以及效應性T淋巴細胞的調節機制來誘發高血壓，調節性T淋巴細胞能夠抑制效應性T淋巴細胞，和對照組相比，調節性T細胞的過繼性轉移使轉錄因子Foxp3增加了將近2倍。因此，在某種程度上，調節性T淋巴細胞能夠通過抗炎作用抑制血管緊張素-Ⅱ介導的血管損害，證實免疫機制參與了血管緊張素-Ⅱ誘導的血壓升高、血管的過氧化應激、炎症以及內皮功能紊亂。
為了探討Treg的免疫抑制作用對AngⅡ相關高血壓的影響，Kvakan等[22]將Treg移植到AngⅡ浸潤的大鼠，發現血壓與對照組(僅有AngⅡ浸潤)相比無明顯差異，但心臟肥大以及心肌纖維化的病理改變有所改善，心臟的炎症浸潤顯著減輕，說明Treg對心臟的保護作用獨立於對血壓調節的效應。該研究還發現，實驗組和對照組活化的T細胞的數量相近，推測其可能的機制為心肌中免疫細胞的啟用以及外周淋巴結中活化的T淋巴細胞向心髒遷移受到Treg的抑制。本實驗另一個重要的發現是Treg還使心臟發生電重塑，主要表現為室性心動過速的發生率降低。該實驗再次強調了免疫因素參與高血壓的發生與發展，提示免疫調節可能成為高血壓治療的新思路。
為了研究調節性T細胞與妊娠期高血壓的關係，Polanezyk 等[23]探討了正常妊娠婦女迴圈調節性T細胞的變化，發現迴圈系統調節性T細胞妊娠期減少，產後顯著降低。正常妊娠小鼠的CD4+CD25+調節性T細胞能降低流產小鼠淋巴細胞干擾素-γ(IFN-γ)的分泌與增生[24]，提示調節性T細胞對同種異體移植物(胎兒)耐受機制上起關鍵作用，而免疫排斥和免疫耐受的失衡又會導致妊娠期高血壓等其他妊娠合併症的發生，預示著調節性T細胞數量和功能的改變在妊娠期高血壓疾病的發病機制中起重要作用[25]。
為觀察具有免疫抑制作用的CD4+CD25+T細胞的數量與妊娠期高血壓病子癇前期發生的關係。李佳倪等[26]取30例子癇前期患者抗凝靜脈血50ul，行流式細胞術分析，測定CD4+CD25+T細胞的數量以及佔淋巴細胞的比例。結果發現妊娠期高血壓病子癇前期患者CD4+CD25+T細胞數量減少。正常妊娠的維持，有賴於免疫排斥和免疫耐受的平衡。越來越多的研究證實，人妊娠期調節性CD4+CD25+T細胞是升高的[27-29];亦有研究證實調節性CD4+CD25+T細胞可以預防因免疫排斥引起的小鼠流產[27,30]，此類試驗性研究雖未應用於人類妊娠中，但不難推論調節性細胞參與了母胎免疫耐受[31,32]。調節性CD4+CD25+T細胞數量的下降以及維持正常免疫耐受功能的喪失，這可能是調節性T細胞參與妊娠期高血壓病的機制。
4、結語
越來越多的研究表明，調節性T細胞參與高血壓的發生與發展，人們逐漸認識到高血壓的免疫性及炎症性的特點，但仍需要我們深入研究調節性T細胞導致高血壓的病理生理機制，從而提出高血壓新的有效治療方法，使高血壓與心血管疾病的預後得到改善。
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