避孕藥使用的安全性主要涉及3方面，包括心血管疾病、致癌和生育安全。目前，有一定的臨床證據並已達成專家共識的、與避孕藥使用相關的安全性風險是靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)，包括深部靜脈血栓和肺栓塞，而血栓風險的增加是發生在服藥後的3～6個月內，並不隨使用時間的延長而繼續增加。與人們的擔心相反，下面的證據還提示長期使用避孕藥帶來的益處。
服用避孕藥的婦女血栓發生風險會升高，為9/萬婦女年，較未妊娠且未服用婦女高1倍，但遠低於妊娠期、產褥期發生血栓的風險(分別為30/萬婦女年、65/萬婦女年)。而且，VTE所致的死亡率遠低於人工流產所致的死亡率。另外，2007 年，Dinger等研究發現，極低的血栓風險更可能發生在使用避孕藥的初期，尤其是前3個月;如果在停用一段時間後再次使用時，會使VTE風險再次升高。血栓的風險還包括吸菸、糖尿病史、肥胖、高血壓等因素，存在這些高危因素的婦女應避免使用COC。
研究發現，長期服用避孕藥對女性的骨密度有利。2011年，Wei等報告了1項橫向研究，隨機選取年齡50～80歲之間的人群進行研究，共491例婦女完成了問卷調查和骨密度檢測，其中460例婦女還進行了脊椎變形分析，結果顯示，在調整混雜因素後，曾服用COC的婦女，其全身和脊椎的骨密度明顯高於未使用過避孕藥的婦女;而且服用避孕藥的時間越長，對其全身和脊椎骨密度降低的保護作用越明顯。服用避孕藥 5～10 年脊椎變形風險顯著降低。
綜上所述，針對避孕藥長期使用安全性的研究結果表明，使避孕藥是安全的，而且長期服用可以帶來更多的獲益，而且在間斷使用的停藥期間只會增加意外妊娠的風險，所以最好不要間斷服用，建議長期服用。
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