摘要:帕金森病是一種慢性進展性的神經系統變性疾病，在我國有1.7萬左右的患者。近十年來，由於藥物和外科手術治療帕金森病的進展，帕金森病的治療方案和觀念發生了很大的變化。然而，如何對帕金森病進行系統和整體的治療，仍然是需要探討的問題。根據我國治療帕金森病的現狀和當前治療帕金森病的最新進展，本文介紹了當前治療帕金森病宜採取的策略和方案。
帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是一種常見於中老年的神經系統疾病，其病理特徵是中腦黑質紋狀體系統多巴胺能神經元變性死亡，導致腦內多巴胺神經遞質減少，出現靜止性震顫、肌僵直和運動遲緩等臨床表現。雖然其病因還不是完全清楚，也沒有治癒該病的方法，但通過合理的治療，患者仍然可以較長時間地保持工作和生活自理能力。本文就PD的當前的治療狀況及進展作一介紹。
一、藥物治療：
1、藥物治療原則：
PD的藥物治療屬於對症治療,並且在其應用初期多數都有一些副作用，消化道的症狀最常見，如噁心、嘔吐等。所以每一種抗PD藥物的應用要採取“滴定”的方法：即從小劑量開始，緩慢增加劑量，在可耐受的副作用的劑量範圍內，達到最佳的療效時便以該劑量維持治療。“最佳的療效”應該根據患者的具體情況來制定的預期治療目標。一般來講，治療目標分三個層次：
①對年輕的、早期的PD患者的治療目標是保持或恢復工作能力，即第一目標。這類患者按HoehnYahr分期多處於I期和II期;
②對中晚期PD患者的最低治療目標是保持或恢復生活自理能力，即第二目標。這類患者按HoehnYahr分期多處於III期;
③對晚期PD患者的最低治療目標是減輕痛苦，延長生命，即第三目標。這類患者按HoehnYahr分期多處於IV期和V期。
2、PD的早期治療
制定PD的治療方案要受下列因素的制約，即年齡、病情的輕重、患者的經濟能力和對藥物的反應。
對新近診斷的早期PD病人,如果症狀輕微，沒有影響到功能，可以先不服藥，加強功能鍛鍊。在可能的情況下，服用一些神經保護劑。雖然，目前沒有明確的神經保護藥物治療PD，但氧化壓力的假說仍然是PD病因的重要理論學說，所以可以讓患者服用抗氧化藥物如維生素E、輔酶Q10等。B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-BI)-司蘭吉寧,在理論上存在神經保護的潛在益處，同時可改善PD的症狀，延緩左旋多巴的應用，在確診PD後可以使用該藥。對已影響到運動功能的病人則應予藥物治療，首先應確定患者有無認知功能的障礙，如有則直接選用左旋多巴;如無認知功能障礙，年齡則是應考慮的首要因素。對小於65歲的患者，可以首先考慮非DA能藥物:
(1)金剛烷胺：該藥對多數的病人的主要症狀均有改善作用,並且認為該藥對預防異動症有一定作用，適用於早期或各期的患者。但它對震顫的作用稍差，療效維持時間較短,約數月到1年以上。
(2)抗膽鹼製劑：常用的藥物為安坦，該藥對震顫效果較好,因而較適合以震顫為主的早期PD患者。應用該藥要注意患者的年齡和認知功能。通常對65歲以上或有認知功能損害的病人應避免使用。如果經過上述處理，不能達到預期目標，或患者的病情影響功能，應考慮應用下列兩類藥物：
(1)多巴胺(DA)受體激動劑：儘管DA受體激動劑療效不及左旋多巴,但由於該類藥物能夠推遲左旋多巴的應用和可能存在的神經保護作用，現多傾向用於早期病人的治療，尤其是對40歲以前發病的年輕患者。國內現有的DA受體激動劑有吡貝地爾(piribedil,泰舒達)、克瑞帕、森福羅。吡貝地爾可激動D2/D3DA受體，泰舒達是其緩釋劑，對震顫的效果較好，對僵直和運動遲緩也有一定的改善作用。可以用50mg,每日一次到三次。缺點是消化道的副作用較重，少數患者不能耐受。森森福羅是在國內新上市的藥物，對震顫效果較好，並有抗抑鬱的作用。
(2)複方左旋多巴製劑：該類藥物是療效最優且耐受良好的PD治療藥物,在病人的症狀已影響到日常生活和工作時應考慮給予複方左旋多巴。左旋多巴應從很低的劑量開始，如美多巴1/4片，一日三次，爾後逐漸“滴定”至有效。在早期，每日複方左旋多巴的劑量一般在300～450mg之間即可。普通型的左旋多巴起效快速，並且比較便宜。控釋片療效持續時間長，因此對夜間的症狀控制好。固定每天3次或者4次的給藥比脈衝式給藥好。至於DA受體激動劑和左旋多巴製劑，先用哪種，要根據患者的情況綜合考慮。對年齡相對較小，病情較輕的患者可以考慮用DA受體激動劑，反之考慮用左旋多巴製劑。如果單獨用藥效果不好，可以考慮聯合用藥，而不應一味增加某一藥物的劑量。對於年齡大於65歲或者症狀嚴重、明顯功能損害的患者可以直接選用左旋多巴製劑治療，以後根據情況，考慮合併使用DA受體激動劑或其他藥物。
3、PD的中晚期治療：持續多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)
一般來講，左旋多巴的“蜜月期”為5年左右，此後便出現運動波動、異動症和精神症狀等併發症。出現運動波動等副作用，目前認為主要是由於左旋多巴的半衰期短，在血液和腦內的濃度波動明顯，隨著病情的進展，神經元不斷地變性，其緩衝能力消失，造成了對多巴胺受體的脈衝式刺激，使其受體受到過度高或低的啟用，從而出現各種運動波動的症狀。因此，提出CDS的治療策略，這是PD的治療理念的最新進展。實現CDS，可通過以下幾個途徑：
1、改變左旋多巴劑型、給藥方式或途徑：如改用緩釋劑、增加給藥次數、持續靜脈灌注、持續腸道給藥(經皮胃造口術植入十二指腸或空腸管，外接一個微泵，灌注卡比多巴/左旋多巴：5/20mg/ml膠體混懸液);
2、選用半衰期較長的DA受體激動劑;
3、阿樸嗎啡的靜脈或皮下注射;
4、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑(COMTI)的應用：COMT是左旋多巴的一個降解酶，抑制其活性可穩定左旋多巴的血槳濃度、增加左旋多巴的生物利用度和作用時間、增加左旋多巴通過血腦屏障，避免峰值濃度的產生而引起症狀波動。目前，COMTI的應用是實現CDS最理想的藥物，已經上市的藥物有恩他卡朋(商品名珂丹)，可以顯著增加“開”的時間，相應減少“關”的時間，它應和複方左旋多巴同時服用，單獨使用無效。由於珂丹的價格問題，許多患者不能承受，對出現運動波動的患者，還可以採用以下相應的對策。
(1)運動波動(Motorfluctuation)
劑末現象(wearing-off)：該現象表現為左旋多巴的療效持續時間縮短,“晨僵”是發生在清晨的劑末現象。處理:
(1)調整左旋多巴：增加左旋多巴給藥次數;換用或交替使用左旋多巴控釋劑。
(2)酶抑制劑：使用MAO-BI或COMTI，穩定血中左旋多巴和腦內DA的濃度。
(3)加用或增加DA受體激動劑的劑量。
(4)改善左旋多巴的吸收：減少蛋白攝入，使用莫沙比利等胃腸動力藥促進胃腸運動。
“開-關”現象(on-offphenomena)：症狀波動變得更加突然，不可預測，通常和給藥時間沒有關係。處理：減少左旋多巴的劑量，增加多巴胺受體激動劑。協良行具有D1、D2受體雙重激動作用,對部分病人可能有效。其它患者可嘗試持續給予DA能藥物,左旋多巴直腸灌注、阿樸嗎啡持續皮下給藥有一定效果。
凍結現象(freezing)：表現為起始運動的短暫困難。這種現象的藥物效果不好，可以通過步態訓練來解決。
(2)異動症(dyskinesia)
異動症常表現為軀幹和肢體的不自主或舞蹈樣動作或肌張力的異常，有以下三種類型：
①峰劑量的異動症或肌張力障礙是異動症最常見的形式，處理：換用緩釋劑型;或者降低左旋多巴的劑量，增加給藥次數;增加多巴胺受體激動劑;加用COMTI。個別患者應用小劑量左旋多巴也出現明顯異動症,可單用多巴胺受體激動劑治療。在經過上述處理都無效的情況下，可用少量的抗精神病藥物如氯氮平來控制劑峰期的異動症。
②關期異動症或肌張力障礙：在每劑左旋多巴療效消退時出現，以腿、足痙攣多見。對肌張力障礙在夜間或清晨出現的病人可在睡前加用左旋多巴控釋劑或多巴胺受體激動劑;對清晨肌張力障礙也可在清晨醒後馬上服用一劑美多巴(最好是水溶片―美多巴快);如果主要在白天出現，用長效多巴胺受體激動劑―協良行效果較好。區域性注射肉毒素對緩解區域性的痛性痙攣有較好的效果。
③雙相異動症：上述兩種異動症在同一患者中出現，處理起來很困難，主要見於起病年齡較輕的病人，藥物劑量的調整和前面所談的差不多。
4、非運動障礙的處理：
(1)精神症狀：在晚期常見。最初可能是噩夢，隨後便出現方向迷失、幻覺和妄想。最好的方法是簡化治療，可以按照以下順序逐漸減藥：抗膽鹼能藥物、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DA受體激動劑、COMT抑制劑，將緩釋劑換成左旋多巴普通製劑。嚴重者可以使用非經典的抗精神病藥物―嗎啉酮(Molindone)，在睡前服用5-10mg。其它的也可以考慮使用，如氯氮平(Clozapine)、利培酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)等對控制精神症狀都有較好效果。氯氮平有使粒細胞減少的副作用，所以在應用中要監測白細胞的數量。
(2)抑鬱：較常見，可選用三環抗抑鬱劑―多慮平或者5-HT的重吸收抑制劑(SSRIs)等藥物。
(3)焦慮和靜坐不能：如果焦慮和靜坐不能與關期或低的左旋多巴水平低下有關，調節左旋多巴的劑量將改善這些症狀;如果並不依賴於PD的症狀，可考慮試用苯卓二氮類藥物。
(4)失眠：與PD相關的失眠有兩種情況需要注意。一種是PD的症狀控制不好，導致入睡困難或早醒，可在夜間增加息寧控釋片或協良行，控制PD的症狀。另一種情況是抗PD的藥物過量造成的，可停用抗膽鹼能藥物和金剛烷胺，減少多巴胺激動劑，如果需要也可減少左旋多巴的劑量。如果通過上述處理效果不好，對入睡困難者可用三環類藥物、苯二卓氮類藥物和水合氯醛;對中途早醒者，可用三環類藥物或者氯硝安定。對白天睡眠過多的處理最好的方法是改善夜間睡眠，另外，用思吉寧、咖啡因和哌醋甲酯治療也可減輕上述症狀。
二、手術治療
PD患者在中晚期以後，有許多病人不可避免地出現藥物療效減退和嚴重併發症，通過藥物調整也無法解決，此時，適當的外科手術將是一個好的選擇。以蒼白球毀損術為代表的毀損手術，由於其遠期療效不佳，並有可能帶來不可預測的併發症，如吞嚥、語言和平衡障礙，目前已經基本淘汰。而神經幹細胞移植目前還處於實驗階段。現階段，腦深部電極刺激(deepbrainstimulation,DBS)是治療PD的最新進展。DBS是利用腦立體定向手術在腦內某一個特殊的位置植入電極,通過高頻電刺激，抑制異常電活動的神經元,從而起到緩解症狀的作用。經過多個臨床中心的研究表明，丘腦底核(STN)的DBS手術，不僅可以改善PD的所有症狀，包括“起步困難”、“步僵”等中線症狀，而且還能減少左旋多巴的用量，對左旋多巴導致的副作用，如異動症、痛性痙攣都有很好的療效。但手術後仍然要堅持藥物治療，電極刺激的引數要定時調整，兩者結合才能取得較好的療效。手術適應徵：
①患典型的PD;曾對左旋多巴製劑有效;
②經系統的藥物治療後，症狀再無法控制或出現運動障礙合併症，調整藥物亦無法改善;
③沒有嚴重的認知和精神障礙以及嚴重腦萎縮;
④確診後經過左旋多巴治療至少5年以上。
三、其它進展
腺苷A2A受體拮抗劑在PD治療中的應用受到關注。腺苷A2A受體拮抗劑可降低紋狀體-蒼白球的間接通路的活性，減輕PD的症狀。Istradefylline是一種新的A2A受體拮抗劑，它能明顯地縮短關期，延長開期，其耐受性和安全性均良好。它可以用作早期PD患者的單藥治療，也可用於治療PD患者神經精神症狀如焦慮、抑鬱等，還能逆轉抗精神病藥物引起的木僵，改善運動能力。其副作用有異動症、頭暈和噁心。Rasagiline是一種新型的選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，對早、晚期PD病人症狀的改善均有療效。實驗表明，Rasagiline有神經保護作用。
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