胰腺癌(Pancreatic cancer, PC)是常見的惡性程度較高的消化系統腫瘤，5年生存率僅3％，中位生存時間低於6個月[1]。在歐洲已成為最主要的致死疾病之一[2]。胰腺癌起病隱匿，早期症狀不典型，進展快，多數患者就診時已屬晚期。20年來胰腺癌的總手術切除率和5年生存率無顯著變化[3]。因此早期診斷和綜合治療已成為改善胰腺癌治療效果的關鍵所在。癌前病變是惡性腫瘤發展的起始階段，是給予治療、阻斷惡變的最佳時機。胰腺癌癌前病變包括胰腺上皮內瘤變、慢性胰腺炎、導管內乳頭狀粘液性腫瘤和粘液性囊性腫瘤等。近年來流行病學調查及病理組織學研究的進展對於上述病變有了一些新的觀念。本文就如何認識和處理胰腺癌癌前病變做一簡要述評。
胰腺上皮內瘤變( Pancreatic intraepithelial neoplasia, Pan IN)是近些年來提出的新術語，為胰腺小導管上皮細胞非典型增生至原位癌這一系列癌前病變演變發展的連續過程。Pan IN與胰腺癌的關聯首先由Sommers 和Meissner發現，而後Klimstra和Longnecker提出該病變的名稱及分級和診斷標準，並在1999年世界胰腺癌研討會上得到學術界的認可和採納。2000年Hruban等[4]通過檢測胰腺正常導管、各級Pan IN和胰腺癌的基因改變，闡述了正常胰腺導管上皮經過上皮內瘤變發展至胰腺癌的不同階段涉及到的不同基因變化，將胰腺癌的組織學變化與分子遺傳學改變聯絡了起來。
胰腺上皮內瘤變可分為3級，其中1級又可分為A、B兩個等級。正常導管上皮是單層立方或低柱狀上皮，無粘液性胞質及排列擁擠和異型的核。Pan IN-lA上皮由高柱狀細胞組成，核位於基底，有豐富的粘液性胞質。Pan IN-1B上皮病變較Pan IN-lA出現了乳頭、微乳頭或基本上為假復層結構。Pan IN-2上皮病變大多為乳頭狀結構，細胞出現核的異常改變，包括極性消失，核增大，排列擁擠，假復層等。Pan IN-3上皮病變通常是乳頭或微乳頭狀結構，細胞核失去極性，出現營養不良性杯狀細胞，偶可見異常核分裂。此類細胞核形態類似於癌，但無基底膜的侵襲[5]。
已有多項研究證實Pan IN為胰腺癌發展過程中的重要階段。從正常胰腺到慢性胰腺炎和胰腺導管腺癌，組織中Pan IN發生率逐漸增加，尤以高級別Pan IN更為顯著，而高級別的Pan IN病變僅見於胰腺腺癌和慢性胰腺炎組織中[6]。Swartz等[7]發現浸潤癌恆定表達粘蛋白24， Pan IN隨著級別的增加，粘蛋白24表達也隨之增強。新近的多項研究結果顯示，COX-2及p53在高級別Pan IN組織及胰腺癌組織中的表達明顯強於低級別Pan IN組織及正常胰腺組織中，兩者具有統計學差異[8-10]。國外已有學者應用二甲基苯並蒽 (DMBA)製作大鼠胰腺癌模型, 動態觀察到Pan IN向胰腺癌發展的形態學變化過程[11]。
由於Pan IN為胰腺上皮組織形態學變化，非腫塊形成階段，臨床上無腹痛、黃疸、消瘦等特殊症狀，給早期診斷帶來巨大困難。至今尚未見有人分離和建立出Pan IN細胞株，既往獲得的有關Pan IN細胞特性認識主要源於對Pan IN和胰腺癌混合性組織的分析，故目前醫學家對Pan IN的生物學特性缺乏系統而全面的認識。如何識別和診斷胰腺上皮內瘤變已成為提高胰腺癌早期診斷和改善胰腺癌預後的關鍵之一。隨著基因生化分析手段的進一步發展，我們有理由相信Pan IN將成為未來的早期阻斷胰腺癌發展的理想靶點。
1、慢性胰腺炎
慢性胰腺炎(Chronic pancreatitis, CP)已公認為胰腺癌的病因因素之一。多個流行病學調查、循證醫學論著均支援慢性胰腺炎與胰腺癌存在著密切聯絡。一項由6個國家對2000多例確診為CP的患者進行2年以上的聯合調查表明，CP患者PC發病的相對危險度增加16倍[12]。另一項大規模流行病學調查發現，胰腺癌的發生與慢性胰腺炎病程呈正相關，慢性胰腺炎患者隨訪10年及20年後，分別有2％和4％發展為胰腺癌[13]。
目前認為反覆出現的慢性炎症逐漸破壞和損傷胰腺的正常生物屏障，長期刺激誘發胰腺癌。胰腺癌的高發年齡較慢性胰腺炎發病年齡晚10～20年，符合炎症癌變的時間。慢性胰腺炎和胰腺癌都好發於胰頭，胰頭腫塊型胰腺炎患者的病理標本中常可見灶性癌變。近年證實部分CP和PC具有一些相同的基因突變譜，如約40％的CP存在K-ras基因12密碼子點突變，約30％的CP存在p16，BRCA1，PRSS1，CFTR等基因突變，約20％的CP存在p53基因突變，提示CP與PC發生存在著遺傳變異上的密切關係[14-15]。
腫塊型慢性胰腺炎和胰頭癌在臨床上有時難以區分。兩者通常均以梗阻性黃疸和胰頭腫塊為首發表現。腫塊型慢性胰腺炎所表現的黃疸和腹痛的主要特點為輕微、波動性、間歇性,而胰頭癌的黃疸和腹痛常以漸進性加重為特點。病史在一定程度上有利於兩者鑑別。腫瘤標誌物CA19-9、CA242、CEA對於鑑別診斷具有參考價值，有報道稱CA19-9對胰腺癌診斷的特異性為90％，而腫塊型慢性胰腺炎CA19-9通常低於100U/dl[13]。影像學方面,CT可以發現胰腺鈣化、胰管擴張和胰管結石等慢性胰腺炎的典型變化，而胰頭癌表現為胰頭腫塊、胰管擴張及胰腺萎縮等。ERCP可清楚顯示胰膽管的病變部位、梗阻性質，有無狹窄及擴張情況、結石等，刷取胰管壁細胞、抽取胰液行細胞學檢查及K- ras突變基因檢測。同時可放置胰管、膽管支架行內引流術進行治療。
在大多數慢性胰腺炎的早期階段，規範的內科保守治療至關重要。早期內科治療不但可以緩解臨床症狀，對於減慢疾病的自然程序也有顯著效果。但隨著時間的延長，慢性胰腺炎可進展為胰腺癌，尤其腫塊型慢性胰腺炎與胰腺癌在臨床上常不易區分，給患者及臨床醫師帶來較大困惑。我們認為，對於術前明確診斷為慢性胰腺炎患者，可行膽腸吻合、胰管空腸吻合術等解決黃疸、腹痛等臨床症狀。近年來內鏡技術及相應器械的不斷改進，對位於壺腹周圍的腫塊型慢性胰腺炎已可行內鏡下胰膽管取石，胰管、膽管支架置入內引流術等，成功替代開腹手術，有效降低了開腹手術所帶來的巨大風險。對於高度懷疑為胰頭癌或無法除外者，由於胰頭癌所帶來的巨大危害，應積極採用腫物根治性切除術包括胰十二指腸切除術，避免遺漏胰腺癌患者，錯過治療最佳時期。
2、導管內乳頭狀粘液性腫瘤
胰腺導管內乳頭狀粘液性腫瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMNs) 的WHO定義為導管內產生粘液的腫瘤，具有高柱狀富含粘液的上皮細胞，有或沒有乳頭狀突起，累及主胰管和/或主要側枝胰管並且缺乏粘液性腺瘤所特有的巢狀基質[16]。IPMNs佔胰腺腫瘤的5％-7.5％，胰腺囊性腫瘤的21％-33％[17]。其生物學行為多樣，根據導管內腫瘤發生部位又可分為主胰管型、分支胰管型和混合型。根據上皮不典型增生程度可分為導管內乳頭狀粘液腺瘤、交界性導管內乳頭狀粘液腺瘤和導管內乳頭狀粘液癌。近年來日本學者認為應將導管內乳頭狀粘液癌再細分為非侵襲性癌、微小侵襲癌和侵襲癌，通過此分層分析後發現：非侵襲性癌與微小侵襲癌遠期生存率相同，而侵襲癌預後較差，出現淋巴結轉移或遠處轉移後與晚期胰腺導管腺癌相似[18-20]。
目前已公認IPMT可以通過類似結腸息肉癌變的方式（增生-腺瘤-癌）逐步進展為惡性腫瘤[21-22]。IPMT如具備如下特點常提示惡性：①黃疸：在侵襲性IPMNs患者中更為常見，黃疸可能是由於膠樣粘液堵塞十二指腸壺腹部、惡性的IPMNs壓迫膽總管或壁結節累及膽總管及十二指腸壺腹部所致。②主胰管型及混合型IPMNs：Kawamoto等[23]報道，在主胰管型及混合胰管型IPMNs中，侵襲性IPMNs分別佔40％和60％，而在分支胰管型IPMNs中僅佔9％。③主胰管的直徑：在主胰管型和混合型IPMNs中，顯著擴張的主胰管與惡性或侵襲性IPMNs密切相關。但目前區分良惡性的主胰管直徑界值尚無定論。④病變的大小：有研究報道，囊性腫塊的最大徑超過2.8cm往往提示惡性的可能性大[24]。⑤腫瘤的部位：發生於胰頭或鉤突部的IPMNs通常提示惡性或侵襲性,而發生於胰腺體尾部通常提示良性[25]。⑥壁結節及導管內乳頭出現、十二指腸乳頭擴張及軟組織腫塊均提示惡性或侵襲性IPMNs。
IPMN預後報道不一。良性IPMN手術切除後的5年生存率報告在77％至100％之間，而導管內乳頭狀粘液癌的5年生存率報道為24％至60％不等，日本學者認為此現象與未將惡性IPMN細分為侵襲性和非侵襲性癌有關[18]。IPMN治療目前尚存爭議，有文獻指出對於直徑小於3cm、無附壁結節或乳頭狀突起、無症狀的分支胰管型IPMN可行觀察隨訪[26]。而有學者對上述觀念提出質疑，認為由於IPMN存在潛在惡性變可能，長期隨訪加重患者經濟、精神負擔，術前診斷為分支型IPMN的患者術後病理幾乎均證實為混合型IPMN，因此主張對於所有IPMN病患行手術治療[27]。我們認為，如果患者無絕對手術禁忌，預期壽命較長，堅持長期隨訪困難，原則上應積極手術治療。對於高度懷疑惡性患者，術前應充分評估腫瘤的侵犯部位、潛在的導管外或胰腺外侵犯、患者的年齡以及手術擬切除的範圍和清掃範圍，做到徹底根治性切除。
3、粘液性囊性腫瘤
粘液性囊性腫瘤(Mucinous cystic neoplasms, MCN)為一類由產生粘液的上皮細胞形成的囊性胰腺腫瘤，可分為粘液性囊腺瘤、交界性粘液性囊腺瘤和粘液性囊腺癌。本病多見於中年女性，好發於胰體尾部，佔胰腺腫瘤的1％，佔胰腺囊性病變的10％～45％[28]。粘液性囊腺瘤有潛在惡性傾向，國外文獻報道其惡變率為17.5％[29]。
從以下幾個方面可幫助鑑別囊腺瘤與囊腺癌：①年齡：囊腺癌發病年齡高於囊腺瘤，平均超出5.5歲，而侵襲性囊腺癌發病年齡較非侵襲性囊腺癌晚11歲[29]。②黃疸：囊腺癌黃疸發生率明顯高於囊腺瘤，分別為28％和6％。③腫瘤標誌物：血液及囊液的CEA、CA19-9值升高提示囊腺瘤癌變或囊腺癌的診斷。④影像學檢查：B 超或CT檢查如發現囊壁厚薄不一，有乳頭狀突起，與周圍粘連或出現腫大淋巴結等徵象，提示惡性可能性大。⑤腫物直徑：超過6cm者高度懷疑惡性。⑥術中冰凍：腫瘤良惡性的判定主要依靠術中多點冰凍切片檢查。Warshaw 等[30]報道胰腺囊性腫瘤在同一囊內可見囊腺瘤、囊腺癌和囊腺瘤惡變的病理學表現，所以活體組織檢查應多點多次取材，可以提高診斷率。
非侵襲性的MCN5年存活率可達100％，而粘液性囊腺癌僅為57％。目前已有多項證據證明粘液性囊腺瘤可逐步進展為囊腺癌，因此對於MCN，原則上應手術徹底切除腫瘤。粘液性囊腺瘤應連同周圍正常胰腺組織一併切除，而明確診斷為粘液性囊腺癌的患者應行根治性切除，包括胰十二指腸切除術甚至全胰切除術。任何腫瘤單純切除或部分切除及內引流術都是不恰當的。只有腫瘤直徑小於3cm，無淋巴結轉移徵象，存在嚴重合並症的老年患者可予觀察治療[31]。
胰腺惡性腫瘤為近年來臨床醫師關注和討論的熱點問題之一，但目前對於進展期胰腺癌，無論在手術治療，還是輔助放化療方面均無突破性進展，綜合治療效果無法令人滿意。提高惡性腫瘤治療效果的關鍵仍在於早期診斷與早期治療，因此，正確鑑別胰腺良惡性腫瘤，加強胰腺癌癌前病變認識，規範胰腺癌癌前病變處理，為胰腺惡性腫瘤治療另闢新徑，將會使胰腺癌治療療效得以改善。
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