卵巢癌靶向治療現狀與展望
山東大學齊魯醫院（濟南 250012） 宋坤 孔北華
卵巢癌在女性生殖系統惡性腫瘤中預後最差，目前其標準治療為腫瘤細胞減滅術及術後鉑類為基礎的聯合化療。手術作為卵巢癌治療的主要模式，幾十年來未有大的發展；化療是卵巢癌最重要的輔助治療方式，新的化療製劑不斷湧現，最新的化療藥物包括Yondelis，Canfosfamide以及Epothilones等正處於Ⅲ期臨床試驗中，顯現出良好的治療前景。山東大學齊魯醫院婦科宋坤
除了手術和化療外，生物治療（Biotherapy）被認為是可望治癒卵巢癌的最終方式。隨著分子生物學的發展，腫瘤發生發展過程的分子機制不斷被闡明，越來越多的惡性腫瘤治療靶點得以湧現。以腫瘤細胞中特有的結構、功能區域、分子基團、生物酶以及訊號轉導通路為治療位點，通過調節或阻斷這些分子功能達到治療目的的靶向治療藥物已經問世，可以實現針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子進行治療，即分子靶向治療（molecularly targeted therapy），相應的藥物稱為分子靶向製劑（molecularly targeted agents）。分子靶向製劑亦被稱為非細胞毒性藥物，具有非細胞毒性和靶向性的特點，主要對腫瘤細胞起調節作用和穩定性作用，對正常細胞無毒性，從而可以避免化療毒副反應[1]。隨著“轉化醫學”概念的提出，許多分子靶向製劑從實驗室走向臨床，近年來ASCO年會上最重要的發展趨勢在於腫瘤分子生物學技術產品大面積進入臨床研究，其中分子靶向製劑臨床研究更是引人矚目，腫瘤治療有望進入新的里程碑時代。
腫瘤分子靶向治療的靶點主要包括腫瘤細胞表面受體，參與血管形成、訊號轉導、凋亡、細胞週期調節等過程中的分子，以及癌基因、抑癌基因等。分子靶向製劑主要分為兩類：單克隆抗體和小分子化合物。下面就卵巢癌分子靶向製劑最新研究進展作一綜述。
一、ErbB受體家族抑制劑
與卵巢癌相關的ErbB受體主要為ErbB1(表皮生長因子受體，EGFR)和ErbB2（Her2/neu），其中以EGFR抑制劑臨床應用最廣。
1、Gefitinib (吉非替尼，ZD1839)，又名Iressa(易瑞沙),是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物。Ⅱ期臨床研究表明單劑Gefitinib治療複發性卵巢癌（recurrent ovarian cancer，ROC）有效率為4％，對EGFR陽性患者有效率為9％，EGFR陽性與無進展生存期（PFS）正相關，治療毒副反應可耐受但療效有限[2]。另有報道Gefitinib聯合化療（拓撲替康）對鉑類耐藥型EGFR陽性的ROC治療有效率36.4％，且毒副反應輕微；Gefitinib聯合他莫西芬對難治型和耐藥型ROC無效[3,4]。目前尚無關於Gefitinib的Ⅲ期臨床研究報道。
2、Erlotinib（Tarceva,OSI774）：同樣屬於一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，為小分子化合物。Erlotinib單劑治療EGFR陽性的ROC有效率僅為6％；Erlotinib聯合卡鉑＋紫杉醇作為一線治療用於滿意腫瘤細胞減滅術後患者，10/19名患者取得完全緩解，而不滿意手術患者均未取得完全緩解；Vasey報道Erlotinib＋卡鉑＋多西紫杉醇一線化療後繼續Erlotinib鞏固治療，中位PFS 14.8月，中位OS 37月[5-7]。目前正在進行Ⅲ期RCT探討Erlotinib鞏固治療對卵巢癌患者的治療價值（EORTC-55041研究）
3、Cetuximab（C225，Erbitux) : Cetuximab（西妥昔單抗）是目前臨床上最為先進的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，在2004年被FDA批准上市用於治療EGFR陽性晚期結直腸癌治療。Ⅱ期臨床試驗發現單劑C225治療ROC無效；最新研究報道C225聯合卡鉑治療敏感型ROC，對於EGFR陽性的患者有效率為34％；另一項Ⅱ期臨床研究報道Cetuximab聯合卡鉑＋紫杉醇作為一線方案治療晚期卵巢癌，初步結果顯示完全緩解率達到86％[8－10]。
4、Herceptin(賀賽汀，trastuzumab)：一種抗HER-2/neu原癌基因產物的人/鼠嵌合單抗。FDA批准上市用於治療HER-2/neu過度表達的乳腺癌。其對卵巢癌的療效未定，GOG報道一項Ⅱ期臨床試驗結果，837名ROC患者腫瘤標本中HER-2/neu表達率僅為11.4％，55名陽性患者接受Herceptin單劑治療，41名患者可用於療效評價。患者血清中未檢測出抗抗體，毒性反應輕微，但總反應率僅7.3％，中位PFS僅2個月。鑑於卵巢癌患者HER-2/neu低表達，且治療效果不理想，Herceptin單劑用於卵巢癌治療臨床價值有限[11]。
其他erbB家族分子靶向製劑包括canertibib（CI-1033），lapatinib（GW572016）以及單抗Matuzumab（EMD7200）等，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均未為證實對ROC具有臨床治療價值。
二、VEGF受體家族抑制劑
血管內皮生長因子（VEGF）作為血管生成因子參與卵巢癌浸潤轉移以及腹水形成等過程，過度表達VEGF的癌灶微血管密度增高，患者預後差。抗VEGF及VEGF受體治療是近年來腫瘤治療突破點之一。
1、Bevacizumab（貝伐單抗,Avastin）:是一種重組的人源化單克隆抗體，是世界上首個批准上市的血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，通過與血管內皮生長因子(VEGF)競爭性結合 VEGF受體 (VEGFR)，阻斷 VEGF介導的生物活性，從而抑制內皮細 胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達到抑制腫瘤生長的作用。目前貝伐單抗在大腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌等腫瘤治療中取得了令人欣喜的療效。Bevacizumab單劑或聯合化療用於治療卵巢癌（主要為ROC）已有多項Ⅱ期臨床試驗正在進行。2006年ASCO年會上有學者報道Bevacizumab單劑治療鉑類耐藥型ROC有效率達到16％，與環磷醯氨聯合治療難治型卵巢癌有效率25％，目前這些研究尚未公佈最終研究結果，但其中期分析表明Bevacizumab對卵巢癌具有臨床應用價值[12，13]。目前正在進行2項大型Ⅲ期RCT（GOG－0281，ICON－7）研究探討Bevacizumab聯合標準化療方案用於卵巢癌一線化療以及作為後繼鞏固化療的療效。
2、Sorafenib（BAY 43－9006）:Sorafenib（索拉非尼，多吉美）是目前世界上第一個被批准應用於臨床的一個多靶點的靶向治療藥物，為小分子化合物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK訊號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。Sorafenib對晚期腎癌及肝細胞癌療效顯著，其用於卵巢癌治療尚處於探索階段。Ⅱ期臨床研究表明Sorafenib聯合吉西他賓作為二線治療，60.4％的患者疾病處於穩定狀態，然而僅4.7％患者取得臨床部分緩解，中位PFS 5.4月，中位OS為13.3個月，嚴重毒性反應發生率低[14，15]。目前正在進行Sorafenib聯合卡鉑＋紫杉醇用於ROC治療的研究，同時Sorafenib聯合其他靶向製劑如Bevacizumab的療效亦處於Ⅱ期臨床研究階段。
3、VEGF-trap:VEGF-trap是一種特殊的抗血管生成物質，能結合VEGF並使其失活，由IgG的恆定區和兩種不同的VEGFR(VEGFR-1,VEGFR-2)融合而成。目前國際正在進行一項隨機多中心II期臨床試驗，包括歐洲、美國和加拿大的62個研究中心參與，目前已入組患者162人，45名可用於療效評價，初步結果顯示單劑VEGF-trap治療鉑類耐藥型ROC有效率為11％[16]，嚴重毒副反應發生率低。VEGF-trap聯合化療藥物治療ROC正處於臨床研究階段。
其他抗血管形成分子靶向治療藥物包括Sunitinib(SU11248)、AZD6474、AZD2171等。SU11248選擇性作用於PDGFR/VEGFR/KIT/FLT3，與Sorafenib一樣屬於一種多靶點的生物靶向小分子藥物； AZD6474是VEGFR/EGFR的選擇性抑制劑，AZD2171是VEGFR的選擇性抑制劑。目前均在進行臨床試驗探討對ROC的療效。
三、誘導凋亡，逆轉耐藥製劑
眾所周知化療藥物可以誘導腫瘤細胞凋亡，研發新型靶向藥物直接誘導細胞凋亡，或降低凋亡閾值，逆轉化療藥物耐藥，與化療製劑起協同或加強效應，是一個可行的腫瘤治療新策略。
1、TLK-286：TLK-286是由腫瘤細胞內高濃度的谷氨醯S轉移酶（GST）啟用的前藥物，故其潛在的靶目標就是高濃度GST-π介導的耐藥瘤細胞，與標準化療藥物無交叉耐藥性，並有協同作用。該藥已在I期臨床研究中證實對卵巢癌有效。啟用後TLK-286啟動細胞內的凋亡過程。Ⅱ期臨床試驗發現，31例鉑類耐藥的難治型卵巢癌患者1例獲得完全緩解，1例部分緩解，12例病情穩定[17]。美國一項TLK286的III期RCT研究（ASSIST-3）正在進行中，並已完成患者入組，預計近期將公佈研究結果。
2、P-gp抑制劑：P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-gp)過度表達是多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)產生的主要原因，P-糖蛋白抑制藥可以抑制P-糖蛋白對腫瘤藥物的外排作用，使腫瘤細胞內的藥物濃度提高，從而逆轉腫瘤MDR。環抱菌素類似物PSC-833在體外能有效抑制P-gp，目前已用於臨床試驗。一項Ⅲ期RCT 報道762例紫杉醇聯合卡鉑一線化療的患者同時隨機接受PSC-833或安慰劑治療，結果發現緩解率或生存率並無任何改善。提示PSC-833對卵巢癌化療耐藥無效[18]。而另一項獨立的研究利用在體外可逆轉多藥耐藥蛋白（MRP1）和P-gp介導的耐藥的biricodar(比立考達，INCEL, VX-710)聯合紫杉醇治療45例紫杉醇耐藥卵巢癌患者，3例部分緩解，12例維持穩定狀態，31％的患者CA125水平降低50～90％達到24周。該研究證實biricodar 對紫杉醇耐藥卵巢癌有效[19]。
3、其他化療耐藥逆轉劑
人工合成的氨基酸丁硫氨酸亞碸胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制劑，通過抑制谷胱甘肽的合成，逆轉順鉑耐藥。I期臨床試驗證實BSO可耗竭腫瘤內的谷胱甘肽，使2例耐藥卵巢癌獲得緩解。
地西他濱(Decitabine)可使某些甲基化基因如MLH1去甲基化，體外和體內研究發現其能逆轉由於DNA錯配修復系統（MMR）缺失引起的順鉑耐藥。目前正在進行地西他濱聯合順鉑的I期臨床試驗，初步的結果表明該案簡單易行，毒副反應可以耐受，
HGS-ETR1(mapatumumab)是一個可特異性的與TRAIL-受體1蛋白結合的人單克隆抗體，可誘導表達TRAIL-受體1的癌細胞死亡，有廣泛抗腫瘤活性。由於HGS-ETR1模擬天然TRAIL-受體1蛋白的活性，所以它被視為激動劑型抗體。II期臨床試驗顯示HGS-ETR1對非小細胞肺癌，晚期非Hodgkin淋巴瘤和晚期直腸癌有效。對卵巢癌的療效尚未有更多報道。
ZD9331是一種特異性胸苷酸合成酶的抑制劑，與其他葉酸抑制劑不同，無需多聚穀氨酸合成酶(FPGS)來發揮作用，從而可以克服FPGS介導的耐藥性，現對於包括卵巢癌在內的實體癌臨床有效且毒性小。
四、PDGF和c-Kit抑制劑
Gleevec (格列衛，甲磺酸伊馬替尼)是一種對血小板源性生長因子(PDGF)受體蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌藥，GLEEVEC除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外兩種激酶BCR-ABL和C-Kit活性。FDA批准Gleevec用於治療白血病新藥和胃腸惡性基質細胞瘤，目前已經臨床廣泛應用，取得良好的治療效果。然而，其對卵巢癌的療效未得到肯定。美國西南腫瘤學組（SWOG）的一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，Gleevec治療標記物(c-Kit/PDGFR/Abl)陽性的鉑類紫杉醇耐藥的ROC，33％患者疾病穩定，無患者取得臨床緩解[20]。另一項Ⅱ期臨床試驗結果與其相似，19名標記物陽性的ROC患者接受Gleevec治療，未取得明顯臨床療效[21]。根據目前研究結果，Gleevec在婦科腫瘤中的應用價值有限。
五、基因治療
P53基因是被研究最為廣泛的抑癌基因，P53基因治療卵巢癌曾被寄予厚望，然而儘管腺病毒介導的P53基因治療複發性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中有一定療效，且患者耐受性好。但在一項提前中止的Ⅲ期RCT研究中，P53基因治療並未改善患者生存率[22，23]。
溶瘤病毒Onyx-015可特異性感染P53基因失活的腫瘤細胞，病毒大量複製從而破壞腫瘤細胞。Ⅰ期研究顯示Onyx-015治療ROC安全可靠，患者耐受良好，是一種有前途的基因治療方式[24]。
六、其他靶向製劑
1、CA125靶向抗體：oregovomab (OvaRex)是靶向CA125的單克隆抗體，與卵巢癌細胞高表達的CA125特異性結合，提高機體識別卵巢癌細胞的能力並具有特異性殺傷作用。2004年Berek報道一項RCT研究結果， 145名取得完全臨床緩解的卵巢癌患者隨機分組接受OvaRex鞏固治療或僅使用安慰劑對照，隨訪5年結果發現OvaRex治療後患者OS延長近10個月（57.5 vs 48.6月），5年生存率分別為47％和37％，目前正在進行兩項Ⅲ期RCT研究以進一步確定其對卵巢癌的治療價值[25]。
2、放射免疫靶向治療：隨著針對腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應用，採用放射性核素標記單抗的放射免疫靶向治療也有了較大的進展。Seiden報道一項所謂SMART研究（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）結果，447名經標準治療後取得完全臨床緩解的卵巢癌患者隨機分組接受釔90 標記的HMFG1鼠單抗（R1549）腹腔注射放射免疫鞏固治療或僅隨訪觀察，中位隨訪3.5年，兩組患者PFS和OS無統計學差異[26]。
3、基質金屬蛋白酶抑制劑：在一項Ⅲ期RCT研究中，基質金屬蛋白酶抑制劑BAY 12-9566 (tanomastat)用於卵巢癌鞏固治療，與安慰劑對照組比較 BAY 12-9566並未延長患者PFS（10.4 vs 9.2月）和OS（13.9 vs 11.9月）[27]。
七、問題與展望
隨著人們對腫瘤發生和發展機制研究的不斷深入，靶向治療將成為惡性腫瘤治療的新選擇。與傳統化療相比，靶向治療將憑藉其靶向性的優勢，在腫瘤治療中將發揮越來越重要作用，有望成為治癒癌症的最終手段。然而，總結上述卵巢癌的臨床研究，與細胞毒性藥物相比，無論是單抗還是小分子化合物，目前分子靶向製劑均未確立明確的治療優勢。單用分子靶向製劑治療通常無效，需要與化療等其他治療方式聯合應用才能取得一定療效。腫瘤的發生發展是一個多基因、多階段的過程，目前人們對惡性腫瘤的認識遠遠不夠，單因素和單靶點的藥物研發策略難以滿足防治惡性腫瘤的需求；腫瘤的異質性以及患者個體多型性導致藥效與毒性出現個體差異。因此，發現新的腫瘤分子治療靶點，建立規範的治療方案，探討科學的治療策略，研發多靶點抗腫瘤藥物是未來需要解決的問題之一，同時目前腫瘤治療的最佳模式應該強調綜合治療。就卵巢癌而言，包括分子靶向治療在內的生物治療多做為二線、三線治療或者鞏固治療方案，即使作為一線治療亦是與化療聯合應用，同時生物治療的最終療效仍待大規模Ⅲ期RCT結果提供的循證醫學證據證實。在此之前，卵巢癌標準治療仍然為腫瘤細胞減滅術及術後鉑類為基礎的聯合化療。
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