骨壞死的發病機理不十分清楚，可能的因素有：
（1）骨細胞因素：
積累性細胞功能紊亂學說認為股骨頭缺血性壞死的病理有解剖部位、全身代謝紊亂和糖皮質激素應用三方面因素：區域性解剖因素決定骨缺血性壞死好發在股骨頭和肱骨頭；全身代謝紊亂、慢性腎衰、飲酒、與代謝有關的激素、系統性紅斑狼瘡、血紅蛋白病等，可使骨細胞功能紊亂並逐漸加重，表現為鈣磷代謝的變化和骨組織學變化（骨軟化和骨質疏鬆）;而激素的應用則是對骨細胞的最後摧毀性打擊，使原來處於病態的骨細胞發生不可逆的改變，最後骨細胞壞死。此外酒精對骨細胞亦有細胞毒性作用。
（2）動脈因素：
Jones（1994）認為脂肪栓子栓塞骨內小血管後，在脂酶的作用下釋放遊離脂肪酸，後者直接引起前列腺素增多，而中性脂肪中的主要成份油酸可引起毛細血管內膜剝脫，被動水腫和充血，產生區域性血小板聚集，纖維素沉著，血栓形成，導致骨缺血性壞死。另外，關節內壓力增高亦引起股骨頭血流量減少；先天性髖關節脫位病人的蛙式位固定也使股骨頭血流量降低。
（3）靜脈因素：
Arlot等認為激素和酒精首先使髓內靜脈瘀滯，引起髓內高壓，導致髓內微迴圈減少，組織缺氧，水腫，血液滲出，加重微迴圈障礙，最終骨細胞缺血壞死。激素使血小板增多，導致血液呈高凝狀態，引起靜脈血栓形成。減壓性骨缺血性壞死是氮氣析出，阻塞血管和壓迫血管所致，另外，氮氣對脂肪細胞膜有毒性作用，可引起脂肪細胞腫脹和靜脈竇的血液量驟減。高雪氏病中出現直徑為20～200μm的高雪氏細胞直接使微血管栓塞。血紅蛋白病中鐮狀細胞在血竇和小靜脈堆積，區域性形成血栓所致，直接使微血管栓塞導致股骨頭缺血性壞死。
（4）骨內血管外因素：
骨內小動脈、毛細血管和小靜脈可能受血管外因素和神經血管反射的影響而出現微迴圈障礙。
（5）神經血管因素：
Ficat等認為由於骨內靜脈叢的運動性麻痺而導致靜脈血的廣泛淤積或由於神經反射作用，毛細血管前括約肌收縮使得動脈血短路直接入靜脈，不經過微迴圈，導致組織缺血。
以上原因，均為股骨頭血流量逐漸下降引起骨髓組織缺氧，繼而組織水腫，從而進一步使骨髓內壓升高，導致骨缺血性壞死的發生，即進行性缺血學說。
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