股骨頭缺血壞死是目前世界醫學界亟待攻克的難題，被稱為“髖關節的冠心病”。 股骨頭缺血壞死的自然病程包括兩方面，即股骨頭漸進性塌陷和髖關節繼發性骨關節炎。根據股骨頭缺血壞死的病因可將其分為創傷性和非創傷性兩種;由於我國濫用皮質類固醇較普遍，臨床上激素性股骨頭缺血壞死(Steroid-induced Avascular Necrosis of the Femoral Head,SANFH)發病率已佔非創傷性股骨頭壞死首位。多年來雖然國內外學者作出大量的研究工作，但股骨頭壞死的病因和發病機制仍然不完全清楚;致病因素研究最多的是長期使用糖皮質激素和飲酒，其次是各種原因導致的體內高凝、低纖溶狀態、高脂血症、紅細胞異常、減壓病、人體免疫缺損病毒感染、吸菸以及遺傳因素等。發病機制目前有多種學說，包括血栓、脂肪、異常紅細胞、氮氣等引起的微迴圈栓塞和骨髓細胞肥大等;各學說引起股骨頭壞死的過程相似，表現為缺血後以骨細胞和骨髓細胞壞死。
股骨頭壞死的發病機制比較複雜，不可能用單一學說加以解釋，而應將其視為多因素所致、多階段發病的不同疾病的同一最終表現。目前，有關激素性股骨頭壞死的眾多學說中，脂肪代謝紊亂學說得到較為普遍地公認。脂肪組織不單單由脂肪細胞組成，它還包括免疫系統的重要細胞如巨噬細胞;發生脂變的股骨頭骨髓內脂肪組織增生，巨噬細胞浸潤，巨噬細胞與脂肪組織相互作用，導致股骨頭微迴圈障礙，組織缺血缺氧、水脹，加重髓內高壓而形成惡性迴圈，最終導致股骨頭缺血而發生壞死。脂肪組織巨噬細胞(ATMs)對多種炎症和免疫刺激產生區域性活化應答;根據啟用後巨噬細胞的功能大致將其分為兩類: 經典啟用的巨噬細胞(classical activated macrophage, M1 型)及替代啟用的巨噬細胞(alternative activated macrophage, M2 型)。兩種型別細胞在細胞表面受體表達、細胞因子及化學趨化因子釋放、效應功能發揮、胞內訊號轉導等多方面存在顯著差異;參與股骨頭壞死的發生發展及損傷修復的不同階段，從而也發揮著不同的作用。
一、脂質代謝紊亂與激素性骨壞死
激素性股骨頭缺血壞死患者股骨近端骨髓祖細胞脂肪分化、脂肪細胞增殖、肥大，髓內壓力增高，壓迫骨內微血管結構，導致迴圈障礙、血流減少;髓組織缺血乏氧、水腫，骨細胞缺氧死亡;由於骨是一個密閉的腔室，組織水腫使骨髓內壓力進一步增加，形成惡性迴圈，導致骨細胞缺血、壞死。骨壞死早期病理改變為骨細胞核固縮，空骨陷窩增多，骨髓腔內大量生成的小脂肪細胞;晚期可見大量脂肪組織充填於壞死骨髓和骨細胞中，脂肪細胞肥大增生。因此，激素可導致壞死區骨髓脂肪細胞肥大、堆積，激發一系列病理生理反應;脂肪細胞的型別與分佈、增殖與凋亡、儲存與轉運等，均可伴有脂肪穩態失衡，而導致骨組織缺血壞死。
脂肪組織在血管外沉積的程度取決於區域性脂肪組織分化發生和脂質運輸雙方面因素，其中任何一方發生異常就會發生意外事件。脂肪細胞與成骨細胞共同來源於骨髓基質細胞，二者存在基因同源性，在一定的條件下可以相互轉分化;激素在下調成骨細胞轉錄分化因子基因表達的同時，下調脂肪細胞轉錄分化因子的基因表達，導致骨髓間充質細胞成脂分化增加，而成骨分化則被抑制，壞死的骨質無法得到有效地修復，股骨頭塌陷，病變逐步加重，最終形成骨壞死。Zhang 等研究發現，激素性股骨頭壞死發生過程中出現較高水平的脂肪細胞陽性克隆(成脂分化潛能指標)，這表明過度脂肪分化在其病程中發揮重要的作用。Yeh等證實激素都可通過Wnt訊號相關基因降低成骨基因和蛋白的表達並且增高脂肪形成相關基因及蛋白的表達。過氧化物酶體增殖物啟用受體家族(Peroxisome proliferator- activated receptors，PPARs)是一群在細胞核內調節脂肪代謝的基因轉錄分子，其中PPAR-γ 在脂肪細胞分化過程中發揮著極為關鍵的調節作用。在激素性股骨頭缺血壞死早期，PPAR-γ基因表達水平明顯增高，與脂肪細胞陽性克隆增殖呈高度相關性。壞死的股骨頭內PPAR-γ表達上調的同時BMP2表達受到抑制; 脂系定向分化增強，造成骨髓內大量脂肪細胞生成，脂肪細胞堆積、肥大;同時骨系細胞生成減少，新生骨速度及數量無法代償已壞死骨區域的正常功能;進一步加劇骨壞死，形成惡性迴圈。此外，研究還證實，激素性骨壞死伴有脂質代謝紊亂、轉運障礙，採用脂質清除劑可以預防激素性骨壞死的發生。因此，在激素性骨壞死發病過程中，脂肪分化發生增強、脂質轉運減弱，脂肪細胞異常堆積，激發一系列病理生理反應，導致骨組織缺血壞死。
二、ATMs與炎症反應
巨噬細胞可存在於身體任何組織中，是脂肪組織中主要的白細胞亞群。隨著脂肪細胞不斷沉積、細胞體積逐漸增大，脂肪細胞功能失常並釋放出一些炎症因子，如腫瘤壞死因子a(TNF-a)。TNF-a與肥大脂肪細胞表面受體結合，通過依賴性NF-κB訊號途徑和MAPK訊號通路，調控炎症反應。一方面，炎症因子吸引巨噬細胞不斷向脂肪組織聚集、浸潤;另一方面，脂肪組織巨噬細胞(Adipose Tissue Macrophages, ATMs )本身會釋放更多的炎症因子，如TNF-a、IL-6和IL-12等，促進單核細胞和炎症細胞向脂肪組織浸潤。脂肪細胞和巨噬細胞通過各自分別分泌的飽和脂肪酸和TNF-a，建立旁分泌環，形成了一個惡性迴圈,上調促炎脂肪細胞因子MCP-1和TNF-a的表達，下調抗炎因子脂聯素(adiponectin)的表達;逐步惡化脂肪組織炎症反應。脂肪組織中TNF-a主要由ATMs所分泌，除了TNF-α通過脂肪細胞和巨噬細胞旁分泌環路發揮作用外，MCP-1、IL-6和脂質素起著重要的作用。ATMs的活性影響著脂肪組織發生的全過程，如脂肪細胞分化、脂質代謝、血管發生及低氧反應性等，在激素性骨壞死發生的病理生理過程中發揮中重要的作用。
脂肪組織巨噬細胞(ATMs)是可塑性細胞，接受不同的刺激，可分化成不同型別的巨噬細胞。根據巨噬細胞啟用後的功能特徵，可將ATMs分為兩類: 經典啟用的巨噬細胞(classical activated macrophage, M1 型)和替代啟用的巨噬細胞(alternative activated macrophage, M2 型)。F4/80是鼠巨噬細胞表面特異的標記物， CD11c和CD206分別是M1、M2型 ATMs特異性標誌物，可根據其表面特異性分子區分M1/M2型 ATMs，即 F4/80+/CD11c+/CD206―細胞為M1型 ATMs，F4/80+/CD11c―/CD206+細胞為M2型 ATMs。M1型巨噬細胞高表達IL-12和IL-23，低表達IL-10，分泌TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性細胞因子，參與抗原遞呈;表達iNOS和ROS，促進NO等活性氧的合成，參與炎症反應及病菌清除;M2型巨噬細胞IL-12和IL-23表達量很低，但高表達炎症抑制因子IL-10、IL-1中和受體(decoy receptor)、TGF-β、清道夫受體、甘露糖受體、半乳糖受體以及精氨酸酶(Arginase Ⅰ，Arg1)，抑制炎症反應，促進組織損傷修復。M1型與M2型細胞在細胞表面受體表達、細胞因子及化學趨化因子釋放、效應功能發揮、胞內訊號轉導等多方面存在顯著差異。M1型巨噬細胞促進炎症反應的進行，有利於病原微生物的清除; M2型巨噬細胞具有相反的作用，抑制炎症反應，促進損傷修復。因此，ATMs的極性變化直接影響著區域性組織的炎症反應性，參與各種病理生理過程，從而激發一系列病理生理反應，在疾病的發展過程中起著重要的作用。
三、炎症病變與骨壞死
骨壞死的發生過程，也就是炎症反應性的過程。早期炎症反應程度輕，其標誌性改變為骨髓纖維化、中度炎性細胞浸潤;晚期炎症反應程度重，表現為大量炎性細胞浸潤、骨細胞凋亡和骨陷窩細胞空虛，且病變隨著炎症程度的增強而惡化[16]。骨髓水腫是股骨頭壞死的早期表現之一，缺血後可以出現骨髓水腫，骨髓水腫也可以壓迫血管導致缺血。Jone 等[17]認為骨髓水腫是組織缺血後的繼發反應, 股骨頭缺血繼發的再灌注導致組織反應性充血, 急性缺血後由於促使炎症反應導致滲出以及細胞因子生成的增加(特別是IL-1)也會加重水腫。其他臨床研究亦予以證實，Iida[18]與Koo等[19]研究認為骨髓水腫的出現與範圍的擴大提示骨壞死病情進一步發展，區域性炎症反應性加劇。他汀類藥物有獨特的抗炎作用，通過其抗炎作用可以明顯改善股骨頭壞死的程序。他汀類藥物能夠明顯降低患者的多種炎症遞質，抑制炎症細胞因子、趨化因子和孰附分子的表達，糾正激素性股骨頭壞死全身的血脂代謝紊亂並且可以減輕股骨頭內炎症反應對血管內皮及骨細胞的損傷。他汀類藥物的抗炎作用是通過減少單核細胞與內皮細胞間的黏附，同時減少血管內單核趨化蛋自和腫瘤壞死因子有效地減輕白細胞(特別是中性粒細胞)向炎症區的浸潤可以減少組織損傷。這些研究說明，控制區域性的炎症反應，可以減輕骨壞死的發生發展。
C-反應性蛋白(C-reactive Protein，CRP) 是炎症反應的重要標誌, CRP血漿濃度的變化與炎症和組織壞死的程序密切先關，是理想的急性期蛋白;越來越多的研究證實, CRP 誘導內皮細胞功能紊亂、損傷血管壁、促進炎症反應，它與缺血性損傷的發生、發展、預後密切相關。李桂波等通過建立激素性股骨頭壞死動物模型，探討激素性股骨頭壞死的發病機制，證實激素模型組比正常對照組高密度脂蛋白水平降低，CRP水平升高。Shuai等等研究分析非創傷性股骨頭壞死患者血清紙質代謝水平和CRP反應性變化，發現此類患者血清中脂聯素水平降低，而CRP反應性增高;再次印證了CRP與激素性股骨頭壞死發生的相關性。TNF-α 由活化的巨噬細胞和單核細胞產生, 是一類促炎性細胞因子, 為其他促炎性細胞因子級聯反應的始動因素, 可以促使其他促炎性細胞因子的產生, 如IL-1、IL-6、IL-8 等。臨床及動物實驗均證實，在激素性股骨頭壞死發生過程中，血清TNF-α濃度升高，股骨頭骨髓組織中TNF-α表達明顯增強;這表明區域性炎症及免疫反應在股骨頭缺血壞死中發揮極其重要的作用。
四、ATMs的調控與骨壞死
隨著骨壞死病程的進展，脂肪細胞不斷堆積，炎症反應不斷加強，病變區ATMs的浸潤越來越多;ATMs的極性變化則影響著病變的發展，若M1型巨噬細胞佔主導(經典啟用)，則炎症反應進一步加強，促進骨壞死發生發展;如M2型巨噬細胞佔主導(替代啟用)，則可抑制骨壞死區的炎症反應，促進壞死區組織的再生修復。此外，脂肪組織巨噬細胞(ATMs)還能抑制基質細胞成脂分化，因而會起到限制脂肪組織擴增的作用。因此，脂肪組織巨噬細胞(ATMs)與激素性股骨頭髮病密切相關;ATMs替代啟用在抑制骨壞死、促進損傷組織的修復方面發揮中極其重要的作用;ATMs替代啟用及調控可能會成為骨壞死治療的新的調控靶點。
ATMs生長與活化，依賴於細胞因子的參與和造血器官的間質反應。採用干擾素-γ(IFN-γ)和脂多糖(LPS)誘導所致的啟用途徑成為經典啟用，即M1 型細胞的啟用;IL-4、IL-13 是巨噬細胞發生替代啟用的典型誘發因子，替代啟用的巨噬細胞可以特異性表達一些免疫抑制因子, 如I型精氨酸酶(Arginase1)、IL-10, IL-1RA等。IL-4 可由活化CD4+T 細胞、粒細胞、肥大細胞產生, 其中Th2 細胞亞群是IL-4 的主要來源。IL-4與細胞表面受體IL-4Rα結合後，促進其二聚化成為I 型或II 型受體, 引發下游的訊號級聯反應, 這其中的訊號轉導通路主要包括:Janus 激酶家族-STAT6(JAK-STAT6) 訊號通路、胰島素受體家族-磷酸肌醇3-激酶(IRS2-PI3K)訊號通路;最終通過抑制促炎症細胞因子的分泌上調免疫抑制細胞因子的表達來發揮功效。巨噬細胞替代啟用對宿主抵制力的重要性已在骨髓細胞特異性基因敲除動物模型中得到證實。白介素-4(IL-4)可以誘導巨噬細胞替代啟用，增強其吞噬功能和組織相容性複合物Ⅱ類分子的表達水平，這為研究ATMs替代啟用及其對疾病的作用提供一個很好的工具。
因此，骨壞死區M1/M2型ATMs浸潤分佈與極化差異與骨壞死發生的相關性;ATMs替代啟用在抑制骨壞死、促進損傷組織的修復方面發揮中極其重要的作用;通過對ATMs替代啟用及功能調控的深入研究，可進一步探究激素性股骨頭壞死的發病機理， 併為臨床治療、相關藥物開發及篩選平臺的建立開闢新的途徑。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。