降鈣素的臨床應用:降鈣素主要應用於骨吸收增加的疾病如骨質疏鬆症,變形性骨炎,癌性高鈣血癥等。
1、預防絕經後骨質疏鬆症:
降鈣素(CT)注射劑對絕經後早期伴有雌激素缺乏的婦女具有減緩骨丟失的效用。絕經後近期的婦女,應用降鈣素皮下注射(20單位,每週二次),顯示具有與雌激素等效的維持椎體骨礦含量的效用。在卵巢切除後的患者,給予CT注射,也可獲得類似作用。
降鈣素鼻吸劑不論連續或間歇給藥顯示具有預防絕經後婦女椎骨骨量丟失的作用。在卵巢切除後的婦女,CT鼻吸劑也具降低快速骨丟失的效用。在雙側卵巢切除後30天內的患者,應用鼻吸劑(200IU/天)連續和間歇(連續使用3月,停一月)給藥的方法都能成功地預防快速骨丟失。但是也有無此效用的報告。對伴有骨量低下的絕經早期或骨轉換率不高的骨質疏鬆症的婦女,降鈣素對骨密度的影響結果尚不一致,也缺乏預防髖部骨丟失的資料,因此至今美國FDA尚未把預防絕經早期骨丟失作為降鈣素的適應症。
2、治療絕經後骨質疏鬆症
應用降鈣素(CT)注射劑100IU/天肌注或皮下注射治療骨質疏鬆症,或100IU/天,隔日肌注對椎體、股骨幹處BMD明顯較安慰劑組增加。還觀察到間歇小低量CT皮下注射(50IU,隔日)一年,在伴有高轉換的骨質疏鬆症婦女,增加椎體BMC,正常轉換的患者無此效果。
鮭魚降鈣素鼻吸劑(NSCT),200IU/天新發椎體骨折的發生率,5年觀察結果顯示與對照組比較,有效降低新發椎體骨折率,而使用低劑量100IU/天組無降低椎體骨折率的作用,但有降低非椎體骨折率的效用。
CT鼻吸劑降低髖部骨折發生率的作用尚缺乏前瞻性的研究。
改善骨強度,降低骨折率不單是骨量的因素,還有骨強度的非骨量因素的參與。在臨床應用時已觀察到抗骨質吸收藥的療效與骨質疏鬆的嚴重程度有關,BMD較低的比較高的骨質疏鬆症婦女患者獲得骨量大,此情況亦類似於阿倫膦酸鹽預防骨質疏鬆性骨折研究得出的結果,骨折的預防主要見於已有過椎體骨折或骨量低下的患者,而在BMD正常或是骨量低下的婦女中並不顯示其預防骨折的作用。CT有效地防止骨丟失的效用主要見於絕經時間較長的婦女(與對照劑相比較差距可達3.1%),而對絕經期短而BMD的較高的婦女無此作用;其次抗骨吸收藥物療效還與骨轉換的狀態有關,如果在伴有骨高轉換狀態的絕經後骨質疏鬆症患者,隔日皮下注射鮭魚降鈣素,椎體BMD就可獲得明顯增加,若骨轉換正常的患者則無此改變。因而對骨質疏鬆防治藥物有效性的評價,不侷限在單一因素的評估。
3、糖皮質激素性骨質疏鬆(GCHOP):
應用GCH的慢阻肺患者,鮭魚降鈣素100IU/天皮下注射組與不用藥組進行對照,觀察橈骨BMD,顯示具有一定效果。對長期使用GCH的哮喘患者,通過注射降鈣素(每週3次)一年的對照觀察,顯示具有提高椎體骨密度的作用,但由於副作用和不良的順應性,脫落率高。
應用CT鼻吸劑防治GCHOP:對應用低劑量強的鬆龍(平均劑量8.7%mg/天)的活動性類風溼性關節炎患者,應用100IU/天顯示對近端股骨BMD有保護作用,長期效果尚難肯定。CT與GCH同時開始聯用可預防骨丟失:在應用GCH治療的肉瘤患者,鮭魚CT鼻吸劑與注射劑間歇使用,骨保護作用非常顯著。
4、其他型別的骨質疏鬆:
卵巢切除後雌激素依賴的骨丟失:在手術後立即應用鮭魚降鈣素注射劑(100IU/隔天)或使用NSCT(200IU/天×3個月、停3個月)能明顯阻緩骨的快速丟失,但都不如雌激素補充治療效果好。制動或廢用性骨質疏鬆:應用NSCT 200IU每天2次於臥床患者顯示有一定效果。類風溼性關節炎:降鈣素有預防快速骨丟失效用。多發性骨髓瘤:應用NSCT 200IU/天具有改善鬆質骨和皮質骨BMD、降低骨轉換率和血鈣的效用,但目前還缺乏長期治療的經驗。男性去睪丸手術後暫時性區域性骨質疏鬆綜合症如Sudek氏萎縮NSCT都可改善症狀。CT還可能具有加速骨癒合的作用,個別臨床經驗還提示對成骨不全也有療效。
5、鎮痛作用:
對骨質疏鬆症患者和其他骨吸收增加疾病如變形性骨炎,降鈣素注射劑型或鼻吸劑型有顯著鎮痛作用,尤其適用於急性椎體骨折,也有報道應用非骨骼組織引起的疼痛,如神經痛、偏頭痛、輕症的腰椎狹窄、侷限性骨轉移性所致的疼痛等。
多種機制來解釋CT的鎮痛機理,可能與體內內啡肽的釋放;抑制前列腺素E2合成;血清素能受體表達水平的改變影響痛覺訊號的傳入等。
長期接受SCT、ECT治療,可產生抗體,低滴度的抗體存在並不影響療效,抗體含量過高則會降低CT的藥效,但不能因此作為CT抗藥性的原因。
(三)應用方法
1、骨質疏鬆症患者的選擇:
下列患者可首選降鈣素的鼻吸劑:對低骨量的老年婦女,已不再適合使用雌激素補充療法,尤其是對雙膦酸鹽藥物胃腸道耐受性差的患者,NSCT是最佳選擇;患多種疾病的患者,必需服用多種藥物,而口服雙膦酸鹽吸收不良者;不適合使用雌激素補充治療和雙膦酸鹽的糖皮質激素性骨質疏鬆症患者;男性骨質疏鬆患者和其他礦化障礙的疾病。
2、製劑型別:
目前有人(HCT)、豬(PCT)、鮭魚(SCT)和鰻魚(ECT)降鈣素4種,目前臨床不使用PCT。各種CT具有不同的生物活性,SCT>ECT>HCT。SCT有注射劑(50IU/支)和鼻吸劑(200IU/滴)二種,鮭魚降鈣素鼻吸劑較注射劑型有很多優點,副作用小,易被患者接受,但其吸收率低於注射劑,生物利用度估計為注射劑的20-40%。長期使用耐受性好,連續使用5年也未見明顯副作用。ECT:目前供應僅為注射劑(10IU/支、20IU/支)。
3、給藥途徑
(1)降鈣素鼻吸劑:單次鼻吸CT50-400IU可獲得快速的生物效應,一次鼻吸劑200IU要求能達到30-80IU的注射劑的效用,兩者的強度比例大致是1:2.8-1:3.5。鼻吸劑每次200IU,每日1次,也可間歇使用如隔日使用或使用3月停3月,可連續使用數年。
(2)降鈣素注射劑:鮭魚CT50IU/支,供肌肉或皮下注射,每日或隔日注射,也可每週注射2次,可視治療效果而定。鰻魚CT10、20IU/支,每週20IU。
(3)降鈣素直腸栓劑:目前國內未供應。
口服制劑目前僅完成Ⅱ期臨床試驗。
4、降鈣素抗藥性問題:
抗藥性可呈3種類型:
(1)原發性或抗藥性型:注射治療劑量或劑量達100-500IU/天時臨床無任何反應者,較少見。
(2)繼發性抗藥性型:又稱遲發性失敏狀態、反跳現象或偷漏現象,見於骨質疏鬆患者長期接受CT治療時,應用CT3-9月後失去治療反應。
(3)平段反應型:治療開始階段顯示明顯療效,繼續治療則不再進一步改善。引起降鈣素的抗藥性有多種機制,包括使用的降鈣素可能已在體外降解,有功能受體的細胞減少,或這些細胞對CT的親和力減弱或喪失,CT的非活性片段或其非活性物阻斷了細胞上的CT受體,腺苷酸環化酶的失耦聯,失磷狀態,CT失去對骨組織前期細胞的分化作用,抗CT破骨細胞的生成,抗CT抗體的形成等因素。
5、藥物不良作用問題
接受CT治療約有30-60%患者因藥物引起不同性質的症狀,在長期治療過程中約有5-15%的患者因藥物副反應而中斷治療,注射劑型最常見的反應為臉部充血,注射部位刺痛,應用HCT時更常見(6%左右),發生率明顯高於SCT;出現多尿現象約佔治療患者的10-15%,頭痛、噁心<10%;鼻吸劑副反應明顯少於注射劑,除臉部潮紅外,少數患者可引起鼻腔刺激和鼻炎症狀的副作用。雖無過敏性休克的報道,但降鈣素屬多肽物質,對過敏體質者應慎用。注射前20-30分鐘服用抗過敏藥可緩解CT所致的面板症狀,為減輕胃腸道副反應如噁心等,可在餐後4-5小時或睡前注射。
在許多防治骨質疏鬆有效藥物,降鈣素由於其安全,使用方便尤其是鼻吸劑,是治療骨質疏鬆症的一個很好選擇。
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