克羅恩病臨床表現多樣，缺乏特異性，雖然目前有許多檢測手段，但早期診斷率較低，有文獻報道，手術前明確診斷者僅為28.2％，術前誤診率達69.4％。
需要鑑別的疾病主要包括闌尾炎、腸繫膜淋巴結炎、腹腔結核、腸道惡性腫瘤、放射性腸炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎、非肉芽腫性潰瘍性空腸迴腸炎、缺血性腸病、阿米巴腸炎及盆腔炎等。其中尤其要強調的是腸結核、腸道淋巴瘤與克羅恩病之間的鑑別診斷。由於前兩種疾病在臨床上亦容易誤診，且治療上與克羅恩病相悖，一旦誤診誤治，不但延誤治療時機，還會使病情加重，產生無法挽回的嚴重後果。
此外，克羅恩病患者由於長期營養不良或使用免疫抑制劑等原因，可能合併腸結核，或者由於慢性炎症的刺激及藥物副作用等原因，併發惡性淋巴瘤。因此腸結核與腸道淋巴瘤在克羅恩病的診斷與治療中必須受到足夠的重視。
每個克羅恩病患者在沒有明確診斷之前均應常規進行結核的排查。檢查方法除臨床醫師對疾病的判斷外，還應進行胸片檢查及一系列實驗室檢查，包括結核菌素實驗，結核分枝桿菌聚合酶鏈反應（TB-PCR），以及結核感染T細胞斑點實驗（T-SPOT實驗）等。腸道淋巴瘤與克羅恩病的鑑別主要依賴病理檢查，包括內鏡取檢或手術切除標本的病理檢查，免疫組化染色能夠明確分型，為化療方案的制定提供參考。克羅恩病的最終診斷離不開病理，典型的病理改變為慢性局灶性炎和斑片狀炎症、不規則的隱窩及非乾酪樣肉芽腫形成。但由於內鏡取檢標本量和取材範圍的限制，很多情況下得不到典型的病理標本，因而病理結果只能報告為慢性炎症。
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