腦膜轉移又稱腦膜轉移瘤或柔腦膜轉移(LeptomeningealMetastases，LM)是惡性腫瘤細胞廣泛轉移浸潤腦膜、蛛網膜下腔所導致的累及中樞神經系統的嚴重併發症。其發病率約佔所有腫瘤患者併發症的5～10％，隨著腫瘤患者生存期的延長，其發病率逐年升高。LM患者的預後很差，即使經過治療後患者的生存期仍然較低，其中位生存期僅為2～4個月[1-2]。為了緩解症狀，延長生存期，提高生活質量，我們對部分LM患者在放化療的基礎上行腦室腹腔分流術(ventriculoperitonealshunt，VP分流)及經Ommaya囊行腦室內化療等治療。現對這些病例進行回顧性的分析，探討神經外科手術在治療肺腺癌來源的LM中的價值和意義。
1、資料與方法
1.1 一般資料
收集我院2006年6月～2012年2月期間確診的肺腺癌來源的LM患者的臨床資料，並完善隨訪資料，共納入39例患者。其中男性16例，女性23例;年齡33～67歲，中位年齡54歲;伴有顱內實質轉移灶者20例。確診原發灶與發現腦膜轉移間隔時間為3～28個月，中位時間為13個月。患者以頭痛症狀最為常見(71.8％，29/39),並伴有不同程度的噁心嘔吐、視乳頭水腫、四肢乏力，部分患者可查見顱神經受累症狀(12.8％，5/39)。接受治療前兩組患者的性別、年齡、KPS評分、臨床症狀、轉移特點以及肺腺癌病程的差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。
1.2 診斷標準
患者有明確的肺腺癌病史，伴有新近出現的神經系統症狀和體徵，並有以下兩條中的任意一條便可確診為肺腺癌腦膜轉移：①腦脊液中查見惡性腫瘤細胞。②有單獨明確的CT或MRI影像學表現。
1.3 影像學表現
CT平掃多不能發現腦膜轉移，增掃描能夠顯示腦膜強化，為診斷提供價值。但LM的影像診斷仍首選強化MRI[3]，其典型表現為腦膜增厚或伴有結節、腦膜線形或條索樣強化、腦膜瀰漫性強化、有時可見尾徵等直接徵象，並伴有腦實質容量變小、腦水腫、腦室周圍水腫等繼發性改變。
1.4 治療方法
對臨床資料進行回顧性分析顯示：16例患者行VP分流+Ommaya囊置入;8例患者行單純Ommaya囊置入，術後均行同步放化療+輔助化療+腦室內化療;15例患者僅行同步放化療+輔助化療，其中7例行鞘內化療治療。全腦放療採用6MVX線直線加速器外照射，DT40Gy/20次/4周，放療期間配合替莫唑胺75mg/(m2・d)同步化療，持續至放療結束。輔助化療採用替莫唑胺(300mg/m2,d1-5)、奈達鉑(80mg/m2, d1)、長春新鹼(1.4mg/m2,d1)方案化療，每4周重複。鞘內及腦室內化療採用阿糖胞苷50mg/m2，每週2次，直至細胞學及標記物完全緩解。
1.5 統計學方法
採用SPSS16.0統計學軟體包進行資料分析，用Kaplan-Meier法進行生存分析並繪製生存曲線，組間差異分析採用Log-rank檢驗，手術前後患者KPS變化採用獨立樣本的t檢驗。檢驗水準設為a=0.05(雙側)，P<0.05為差異有統計學意義。
2、結果
39例肺腺癌LM患者均隨訪至2012年7月9日，術後1例患者出現分流管阻塞，1例患者出現腹腔分流管包裹性積液，VP分流+Ommaya囊置入後患者體力狀況明顯好轉，KPS在術後2周較術前平均提。全組患者平均完成輔助化療的週期數為3週期，所有患者均死於腫瘤進展。患者總生存時間介於0.6～26個月，中位總生存期為5.1個月，1年生存率為12.8％(5/39)。
根據治療方式的不同將39例肺腺癌腦膜轉移的患者分成：VP分流+Ommaya囊組、單純Ommaya囊組及非手術組。結果發現行VP分流+Ommaya囊置入組與非手術組的中位生存期分別為7.8個月和3.2個月，組間差異存在統計學意義(2=8.450,P=0.015);VP分流+Ommaya囊置入組與單純Ommaya囊組的中位生存期分別為7.8個月和5.8個月，組間差異無統計學意義(2=1.355,P=0.244);Ommaya囊組與非手術組間差異無統計學意。
圖2 不同治療方式對患者生存率的影響
Figure 2 Influence on patients’ survival rate with different treatment
methods
3、討論
隨著腫瘤患者生存期的延長以及影像技術的進步，腦膜轉移的發病率逐年升高。傳統的治療手段主要包括放療、全身及鞘內化療等，由於腦膜轉移屬惡性腫瘤的晚期，患者體力狀況較差，加之治療相關毒副作用大，治療效果不理想[1,2,4]。神經外科通過腦室腹腔分流和放置Ommaya囊給予患者腦室內化療，能夠迅速緩解患者臨床症狀，改善或穩定患者神經功能，提高患者生活質量[4]。
本研究顯示VP分流術後2周患者的KPS明顯升高(P=0.000)，這種患者體力狀況在短時間內的明顯改善，常常是由VP分流術後顱內高壓狀況的迅速緩解所帶來的。回顧本組患者的臨床資料發現，全組患者均有不同程度的顱內壓增高表現，其可能的機制為：惡性腫瘤細胞隨腦脊液迴流時阻塞蛛網膜顆粒，使腦脊液吸收發生障礙從而導致交通性腦積水的發生;此外癌細胞及其代謝產物積蓄在腦脊液中刺激柔腦膜及腦組織產生腫瘤性炎症表現，從而導致廣泛或局灶性的腦腫脹，引起顱內壓的增高。分流作用可以使腦脊液中的癌細胞得到沖刷和轉移，減輕了由於癌細胞廣泛播散和種植對腦膜和神經的刺激，而且更重要的是腦室腹腔分流為進一步放化療治療爭取了寶貴時間。
因此在臨床工作中我們應密切觀察患者高顱壓的症狀，在保證安全的前提下，及時行腰椎穿刺測量腦脊液壓力和行腦脊液細胞學檢查[5]，以便明確診斷和採取有效治療。對於內科治療不緩解的患者應及時行VP分流術，防止腦疝的發生。當然不可否認通過分流，增加了患者腹腔種植轉移的風險，然而在我們的16例行腹腔分流的患者中無一例出現惡性腹水及其它嚴重的腹腔種植轉移併發症。檢索國內外相關文獻也僅有Lee[6]報道的一例惡性腹水的個案報道。
研究還發現VP分流+Ommaya囊置入組患者的中位生存期(7.8個月)明顯高於非手術組(3.2個月)，除了VP分流術在迅速緩解患者症狀中發揮著重要作用外，通過Ommaya囊行腦室內化療也是使患者總生存期延長的一項重要原因。與傳統的鞘內給藥方式相比，通過Ommaya囊給藥效果更好，分析其可能的原因在於：腦室內化療能更好地使藥物在腦脊液中均勻分佈並能提高療效，而且通過Ommaya囊行腦室內化療相對疼痛輕、方便、安全[7]。惡性腫瘤細胞往往通過血液迴圈侵犯脈絡叢然後再進入腦脊液中，腰穿鞘內注射很難使藥物逆行進入側腦室而作用於腫瘤細胞的源頭，而Ommaya囊則可使化療藥物均勻的分佈於腦室及蛛網膜下腔的各個部位[8,9]。
然而在我們的研究中顯示單純Ommaya囊腦室內化療組(中位生存期為5.8個月)與非手術組(中位生存期3.2個月)患者的總生存期無明顯差異(P>0.05)，其主要原因可能是由於Ommaya囊組患者例數太少(n=8)，僅佔全組患者的20.5％。
因此我們將VP分流+Ommaya囊置入組與單純Ommaya囊置入組合並，並與非手術組進行比較，結果發現兩組患者之間的差異存在統計學差異(2=7.586,P=0.006)，而且合併後的差異明顯大於VP分流+Ommaya囊置入組與非手術組之間的差異(P=0.006 VSP=0.015)，因此經Ommaya囊行腦室內化療仍視為是一種有效的治療手段，但仍需大樣本多中心的隨機對照研究證實。當然由於研究顯示注射到腦脊液中的化療藥只能穿透腦實質至室管膜外3mm的距離。因此存在腦實質內轉移的患者仍要聯合區域性放療和全身化療[10,11]。
目前經驗治療證實大部分腦膜轉移患者能夠從全身化療中獲益，主要是考慮到：腦膜轉移患者的血腦屏障、血腦脊液屏障遭到破壞;全身化療能夠使鞘內化療藥物滲透不到的病灶得到控制;還能使原發病灶未能控制的患者從中受益。在Oechsle等[12]的一項回顧性研究中發現全身化療是影響腦膜轉移生存時間的重要因素，其作用甚至較區域性化療更加重要。
替莫唑胺是一種新型的口服烷化劑，可透過血腦屏障，進入腦脊液，而且毒性作用小，更加適合惡性腫瘤晚期患者[13]。最近一項研究發現分子靶向藥物厄洛替尼治療肺腺癌腦膜轉移效果突出[14]，為腦膜轉移瘤的治療開闢了一個新思路，但仍需大量臨床試驗證實。
總之，我們在研究中體會到在聯合全腦放療及替莫唑胺為主的化療的基礎上根據患者具體情況給予腦室腹腔分流術、經Ommaya囊行腦室內化療等治療能夠在一定程度上提高患者生存質量、延長患者生存時間。
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