促排卵治療是人工授精(IUI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)等一系列輔助生殖技術的重要內容。誘導排卵(ovulation induction，OI)是指標對排卵障礙的患者應用藥物或手術方法誘發排卵，一般以誘導單卵泡或少數卵泡發育為目的。控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)是指以藥物手段在可控範圍內誘發多卵泡發育和成熟，其應用物件多有正常排卵功能。超促排卵技術的引入對於提高IVF的妊娠率發揮了重要的作用，但隨之引發的問題也越來越受到重視。本文主要從藥物作用機制的角度介紹促排卵用藥可能給患者帶來的不良影響。
常用的促排卵藥物主要包括克羅米芬(CC)、促性腺激素(Gn)、絨毛膜促性腺激素(HCG)及促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)等。近年來治療雌激素依賴性疾病的芳香化酶抑制劑，如來曲唑(LE)作為促排卵及其輔助藥物備受關注。其中CC、LE與Gn主要用於促進卵泡發育;HCG則是促進卵子最後成熟和排卵;GnRHa多用於進行垂體降調節、發揮垂體抑制作用，避免內源性LH峰對卵子產生不利影響。
1、克羅米芬(CC)
作用及原理：
CC主要成分為枸櫞酸氯米芬，是一種三苯乙烯衍生的非甾體化合物，常用製劑由約38%順式異構體和約62%反式異構體組成。反式異構體同時具有抗雌激素和弱雌激素效應，而順式異構體則是完全的抗雌激素效應。
CC表現為強抗雌激素和弱擬雌激素的雙重作用。首先抗雌激素作用佔優勢，通過競爭性佔據下丘腦雌激素受體，干擾內源性雌激素的負反饋，促使黃體生成激素(LH)與卵泡刺激素(FSH)分泌增加，刺激卵泡生長。卵泡成熟後，雌激素的釋放量增加，通過正反饋激發排卵前Gn的釋放達峰值，誘發排卵。CC還可直接作用於卵巢，增強顆粒細胞對垂體Gn的敏感性和芳香化酶的活性。
影響：
CC副作用一般較輕，可有潮紅、卵巢增大、腹部不適，偶有視物模糊、噁心、嘔吐、頭痛、疲乏等，停藥數天或數週後症狀可自然消失，不產生永久損害。服藥當日CC抗雌激素效應表現為潮熱，3-5天后表現為宮頸黏液和子宮內膜改變，同時可影響內膜厚度。因此，當使用含CC的微刺激方案時，為了防止CC抗雌激素效應對子宮內膜的影響，採卵週期一般不進行胚胎移植。當CC與雌激素一同使用時，可減弱其對子宮內膜厚度的影響。
2、來曲唑(LE)
作用及原理：
LE通過阻斷雌激素的產生，降低機體雌激素水平，可解除雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋抑制作用，誘導Gn分泌增加，進而促進卵泡發育。在卵巢水平阻斷雄激素轉化為雌激素，導致雄激素在卵泡內積聚，從而增強 FSH 受體的表達並促使卵泡發育。同時，卵泡內雄激素的蓄積可刺激胰島素樣生長因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表達增高，在外周水平通過IGF-I系統提高卵巢對激素的反應性。
影響：
在臨床應用中LE的耐受性好，主要的副作用為胃腸道反應，其他副作用包括潮熱、 頭痛和背痛。
3、促性腺激素(Gn)
作用及原理：
Gn包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和絨毛膜促性腺激素(HCG)。Gn藥物分為2大類：天然Gn和基因重組Gn。天然Gn包括從絕經婦女尿中提取的Gn，如人絕經促性腺激素(hMG)、尿源性人卵泡刺激素(uFSH)和從孕婦尿中提取的人絨毛膜促性腺激素(uhCG)。Gn藥物主要通過模擬FSH、LH的生理作用，促進卵泡募集，刺激卵泡發育和成熟，誘導排卵和黃體形成，達到誘發排卵和超排卵的目的。
影響：
1)增加卵巢過度刺激綜合徵(OHSS)的發生率
Gn藥物或CC+Gn藥物促排卵過程中，部分對Gn敏感的患者(特別是在使用不恰當的高劑量Gn的情況下)會出現過多的卵泡發育的情況，在HCG注射後有發生OHSS風險，表現為腹脹、腹痛、腹水、胸水、休克、血栓栓塞、肝腎等多臟器功能衰竭等。OHSS發生率約為20%，目前尚無特效的治療方法，重在預防。
2)增加多胎妊娠及相關母嬰危險
自然卵泡發育週期中，99%為單卵泡成熟排出和受精，最終形成單胎妊娠，1%為2個或2個以上的卵泡成熟及排卵，若同時受精則形成多胎妊娠。促排卵治療可顯著增加同期卵泡發育數，誘導排卵還可明顯增加受精卵分裂的發生率，使單卵雙胎機率比自然妊娠高7-8倍。各種促排卵藥物的使用是多胎妊娠發生率增加的重要原因，對Gn敏感的患者多卵泡發育和多胎妊娠率會更高。多胎妊娠和分娩增加了母嬰併發症的發生率，包括流產、早產、胎兒宮內發育遲緩、妊娠高血壓綜合徵、宮縮乏力、手術產及產後出血等。胎死宮內、低體質量兒、新生兒窒息的發生比例也明顯升高，其圍生兒死亡率是單胎分娩的4-10倍。
3)宮內外同時妊娠
據報道，自然妊娠宮內外同時妊娠的發生率為1/5000-1/15000，而輔助生殖技術中宮內外同時妊娠發生率高達1.2%。有文獻報道應用Gn誘發排卵的宮內外同時妊娠率比用單用CC高10倍。 因此，推測其可能的原因與誘發排卵、移植多個胚胎和激素水平的改變有關。性激素水平的變化一方面影響輸卵管內膜的增殖，另一方面通過改變輸卵管肌肉的收縮而控制胚胎通過輸卵管的運輸過程，從而干擾輸卵管的功能。
4)與某些腫瘤的關係
目前有學者認為超促排卵與一些腫瘤的發生相關，特別是與雌激素依賴的乳腺、卵巢和子宮的腫瘤密切相關。超促排卵提供了一個高促性腺激素和雌激素環境，理論上會增加女性生殖系統腫瘤的風險，但對於促排卵與卵巢、子宮、乳腺等腫瘤發生的關係目前尚無定論。現在還缺乏有力的證據表明超促排卵與腫瘤相關。但是對於有腫瘤發病高危因素、促排卵藥物長期應用者、多次供卵者、有持續卵巢增大或促排卵後出現卵巢囊腫及有癌症家族史者，應加強監測。
5)過敏反應
由於Gn是蛋白質，尿中提取的Gn還含有許多其他尿蛋白，大劑量長期反覆使用存在過敏反應的危險。極少患者會在注射時出現低熱，於注射區域性出現紅、腫、痛等。此外，還有發生過敏性休克綜合徵的個例報告。
4、降調節用藥
作用及原理：
促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)根據其與受體作用方式的不同分為GnRH激動劑(GnRH-agonist，GnRH-a)與GnRH拮抗劑(GnRH-antagonist，GnRH-ant)。GnRH-a與GnRH 受體結合形成激素受體複合物，刺激垂體Gn急劇釋放，在首次給藥的12 h內血清 FSH、LH、雌二醇(E2 )上升達4倍以上。若GnRH-a持續使用，則垂體細胞表面可結合的GnRH受體減少，並對進一步GnRH-a刺激不敏感，即所謂降調節作用，使FSH、LH分泌處於低水平，卵泡發育停滯，性激素水平下降，用藥7-14天達到藥物性垂體-卵巢去勢，由此作為臨床應用的基礎。停藥後垂體功能會完全恢復，具有正常月經週期的婦女停藥後卵巢功能的恢復約需6周。
影響：
長期使用GnRH-a可能出現低雌激素導致的相關症狀，表現為潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、煩躁、焦慮等。此外，有學者認為GnRH-a的“驟發作用”(flare up)使血清孕激素水平升高，影響輸卵管的蠕動及纖毛的活動，可能與異位妊娠的發生有關。在黃體期開始的長方案中，GnRH-a給藥初期的“驟發作用”可能導致功能性卵巢囊腫形成。
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