服恩替卡韋1年半病毒反彈，耐藥試驗發現拉米夫定和恩替卡韋都耐藥，但從未用過拉米夫定，這不意外嗎?曾在十多年前服拉米夫定只有3個月，現因肝炎發病服恩替卡韋卻無效，檢查拉米夫定單耐藥，是否也很意外?你如果正在服恩替卡韋，是否也須瞭解這些“意外”?
病例一
上週我在門診接診一位“大三陽”慢性乙型肝炎的中年患者，2013年12月ALT開始升高，2014年4月ALT132U/L，HBV DNA2.50 E+07 iu/ml，服恩替卡韋3個月ALT正常，2015年5月病毒轉陰。但10月病毒反彈2.80 E+05 iu/ml，轉氨酶偏高，臨床恩替卡韋耐藥。耐藥試驗結果204位點(拉米夫定)和202位點(恩替卡韋)變異。從來沒有服過拉米夫定，滴酒不沾，同一期間未服用過其它藥物。
病例二
患者男性，58歲。十多年前曾經服用拉米夫定半年後停藥。六年前開始服用國產阿德福韋酯，因其藥效最弱，病毒仍波動在三次方拷貝上下，換用國產恩替卡韋后三個月，病毒很快轉陰，此後病毒穩定轉陰兩年半左右，最近發現病毒量又升高至六次方拷貝，耐藥檢測提示恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定耐藥。問題：如果既往拉米夫定耐藥，服用恩替卡韋單藥一般多久會發生耐藥?該患者是否屬於特例?
病例三
32歲。“大三陽”二十年，十多年前HBV DNA 1.85E+08(無單位)、肝功能正常的時候吃過3個月拉米然後停藥。ALT 90U/L左右持續一個半月後服用恩替卡韋，此前我連續做了3次耐藥試驗，其中2次檢測204位點V/I突變，說明拉米夫定耐藥，同時檢測病毒3次均超過10的6次方。現已服用恩替卡韋近1個月，病毒未降低。問題：我才服恩替卡韋1個月，短期服用拉米夫定已十多年了，怎麼會有拉米夫定耐藥呢?我現在是否可以繼續使用恩替卡韋、或換用替諾福韋?
【病例分析】
恩替卡韋怎麼會“代替”拉米夫定耐藥?
我多次說過：恩替卡韋絕少耐藥。從2006年此藥上市，至今我門診治療的患者無數，我清楚記得耐藥的只有寥寥數人：一位溫州人服藥2年各項檢查正常，想停藥，為避免反彈，當地醫生要他第三、四年隔日1片，第五年每3日1片，偏偏就反彈了；另一位廈門人大體情況也是如此；第三位是慢性腎炎在同時服皮質激素，7個月時耐藥；還有幾位都是酗酒後耐藥的。
但很意外，我上週就在門診見到一位肝炎患者(病例一)，發病後就服恩替卡韋，1年內肝功正常、病毒轉陰，又服5個月，病毒和轉氨酶相繼反彈。因為此前病毒已經陰性，當然不是恩替卡韋的效應不佳。再三追問否認酗酒，我滿腹狐疑做了耐藥試驗，結果居然是拉米夫定和恩替卡韋雙耐藥。他是定點我門診的患者，病歷歷次記載、定期檢查驗單、以及耐藥試驗的每一環節稽核無誤。確實從未服用過拉米夫定，他是發病就服恩替卡韋的初治患者。儘管他沒有服過拉米夫定，可能感染的是原來就對拉米夫定耐藥(204位點)的病毒，雖然他初治就服恩替卡韋，不久就已經發生交叉耐藥(202位點)，只因恩替卡韋藥效很強，沒有明顯反彈，但只服每天1片，2年半後恩替卡韋的202位點也變異了(你可能看不明白，後面還會說清楚)。
服的是恩替卡韋，怎麼會是老早服過的拉米夫定耐藥呢?
病例三是自己跟帖，他敘述病史清楚；病例二是物我兩忘醫生親自診治的患者，資料都應該可信。兩人情況相近，都是在十多年前服過3、6 個月拉米夫定，例三換用恩替卡韋病毒不降低，檢查拉米夫定位點變異；例二發病後用阿德福韋6年，因其藥效低，病毒保持低水平，換恩替卡韋后很快轉陰，但兩年半後病毒量又升高至六次方拷貝，檢測提示恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定耐藥。
拉米夫定單藥3、6個月內絕少耐藥，特別是3個月就耐藥，只能說治療前病毒就對拉米夫定耐藥。因為停藥多年並未反彈，可能當時都是慢性攜帶，近年肝炎才發病。
耐藥的病毒即使在血液中消失，耐藥毒株的母體(cccDNA)在肝細胞內長存。停藥十多年後，如果發病，仍是耐藥母體的後代病毒所引起
可能，例二感染的病毒在拉米夫定治療前就耐藥，短暫6個月停藥後就在肝細胞內繼續潛伏十多年。7、8年前發病就是由拉米夫定耐藥的病毒所引起，用阿德福韋抗病毒是敏感的，6年中一直將其控制在很低水平，換用恩替卡韋后逐漸由交叉耐藥(204位點)、最終其自身(202位點)也耐藥。
乙肝病毒怎麼會在拉米夫定治療前就已經耐藥了呢?
沒有服過拉米夫定、或在服拉米夫定之前，就對拉米夫定耐藥了，這不很奇怪嗎?
你可能知道，研究人類基因組的方法非常非常的靈敏，近年用來研究慢性攜帶者體內的乙肝病毒，雖然這些人並沒有抗過病毒，卻已經存在所有核苷類藥耐藥的主要變異位點，包括拉米夫定和替比夫定的204位點、阿德福韋的236和181位點、恩替卡韋的184、202和250位點。這些耐藥位點早就自然存在，但數量非常非常的少，用常規耐藥試驗是檢不出來的。長期用核苷類藥治療，把敏感(沒有耐藥)的病毒清除了，只有耐藥的病毒能大量複製，於是病情就反彈了。
既然所有核苷類藥的耐藥位點都自然存在，那恩替卡韋為什麼絕少耐藥呢?因為藥效非常強，1個位點變異(184、202和250之一)仍然敏感，必須先有拉米夫定的交叉耐藥位點變異最後才會有病毒反彈，耐藥的門檻太高，所以發病初治用恩替卡韋絕少耐藥。替諾福韋的藥效比恩替卡韋更強，至今還不知道其耐藥位點何在。拉米夫定的藥效很低，所以耐藥的門檻才很低。那麼，阿德福韋的藥效最低，為什麼要治療2、3年後才耐藥呢?因為主位點有2個(236和181)，一般需要2個位點都變異，阿德福韋也有自然耐藥，但也比拉米夫定顯著較少。
搞清楚“自然耐藥”有什麼重要性呢?
拉米夫定因其很高的耐藥率，當前已經很少用了，但因1999-2004年期間作為最早和唯一的口服抗病毒藥物，救治了無數乙肝患者，也造成了無數耐藥，耐藥長存，不少遺留至今，至今還是複雜的臨床問題。
發病初治用恩替卡韋絕少耐藥、絕少不良反應(包括無腎毒性)，國產藥同樣有效，(廣州的)醫保幾乎全免費。當前，可能已開始成為國內最常用的口服抗病毒藥，慢性乙肝疾病需要長期治療，現在正在服用恩替卡韋的患者，希望你們能多一些相關知識，規範用藥，珍惜恩替卡韋，恩替卡韋可以一直用到停藥。
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