結直腸癌的發病與社會環境、生活方式(尤其是飲食習慣、缺乏體力活動)、遺傳因素相關。年齡、大腸息肉史、潰瘍性結腸炎及膽囊切除史也是結直腸癌的高危因素。
1、飲食因素
儘管腫瘤受遺傳因素影響，但是80%的腫瘤都與包括飲食在內的環境因素有關。目前認為，動物脂肪和蛋白質攝入過高，食物纖維攝入不足，是結直腸癌，尤其是結腸癌的主要高危因素;而飲食中的其他營養素包括維生素A、C、D和鈣等是有益的因素。而葉酸和蛋氨酸可以降低結腸癌患病危險。目前的研究認為大腸癌的發病率與總蛋白，尤其是動物蛋白正相關，與植物蛋白負相關。一些動物實驗也發現大豆可以降低大腸癌的危險性。
2、身體指標
體力活動、肥胖 能量攝入、新陳代謝率、體力活動和各種體型或肥胖的度量標準都是緊密相連、互相影響的。若不把他們作為一個整體，則很難用數量來確定或表示每個因素在致癌危險中所起的作用。流行病學認為，長年久坐辦公室而很少從事體力活動，是患大腸癌的一種危險因素，而體力活動可以降低大腸癌的危險性，是最重要的保護因素之一。既往研究發現BMI與結腸癌，尤其是男性結腸癌的危險性升高相關，而在女性中這種關係則表現得較弱。BMI與直腸癌的危險性之間未發現明顯相關性。
3、遺傳因素
研究證實，有結直腸癌家族史的人群比一般人群患結直腸癌的危險性高，一級親屬患結直腸癌的人患該病的危險性比一般人群高2倍，而且患病年齡明顯提前。由於家族遺傳因素引發的大腸癌約佔10%~20%，這些遺傳家族主要為家族性腺瘤性息肉病、Gardner綜合徵和遺傳性非息肉性結腸癌綜合徵。除了這些外，還有部分散發性大腸癌具有遺傳背景。遺傳性結直腸癌大致分為兩類，即息肉性(多發息肉)和非息肉性。這類結直腸癌具有常染色體顯性遺傳特性。
4、疾病因素
大腸息肉史、慢性結腸炎性疾病及膽囊切除術史等也與大腸癌的發生有關。慢性大腸炎如潰瘍性結腸炎、Crohn病患者發生腸癌的機率高於一般人群，炎症在增生性病變過程中，常伴有慢性潰瘍或形成炎性息肉等，據資料統計，有結腸息肉的患者，結腸癌發病率是無結腸息肉患者的5倍。而個人腫瘤史、感染、血吸蟲病、糖尿病等也有一定相關性。
5、藥物因素
現代研究有越來越多的證據提示激素替代療法(HRT)與降低結直腸癌的危險性有關，但仍需進一步研究明確HRT的作用。同時研究表明非甾體類抗炎藥(NSAID)具有明顯的抗腫瘤作用，實驗表明NSAID對化學致癌物誘發的腫瘤具有明顯的抑制作用，在體外可抑制結腸癌等細胞株的增殖。
6、其他因素：
(1)年齡因素：結直腸癌可以發生在任何年齡，但90%都發生在50歲以上，而且年齡越大，患結直腸癌的危險性越高。
(2)吸菸：吸菸是多種致癌物質的主要來源，包括雜環胺、亞硝胺。考慮吸菸在某些方面與結直腸癌的危險性之間是一種生物學上的關係。
(3)飲酒：許多佇列研究和病例對照研究都認為酒精攝入與結腸癌的危險性有關。此外，酒精與結直腸腺瘤危險性升高相關。
(4)職業暴露：有研究發現，從事與石棉暴露相關職業的人易患大腸癌。動物實驗也證實，石棉在通過消化道時能夠穿透腸粘膜。
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