潰結的病因至今尚未明確，但近年的研究認為，潰瘍性結腸炎的發病主要與以下因素有關：
1、遺傳因素
遺傳研究方面發現，潰瘍性結腸炎的發病有著明顯的家族和種族聚集現象。患者近親(父母、兄弟姐妹、子女)患病率高於其他人群；不同種族間的發病率也有著明顯差異，比如白人中猶太人為非猶太人的2~4倍，而非白人比白人約少50％。但具體哪些遺傳基因或基因序列與潰結髮病相關仍不清楚。
2、免疫因素
免疫功能的異常，也被認為是潰結的發病原因之一。研究發現，與健康人相比，患者血清中存在多種自身抗體如：
①抗結腸抗體（主要為IgM），它能介導抗體依賴性細胞毒細胞，使細胞毒細胞殺傷靶細胞（即人體正常細胞）
②另外，還常含有一種（或一些）抑制巨噬細胞移行的抑制因子。上面兩種主要是體液免疫方面的異常，另外患者在細胞免疫上，也表現出與健康人不同的應答。有實驗結果表明，潰結患者的淋巴細胞與正常成人或胎兒結腸上皮細胞共同培養，可致結腸上皮受損，說明了患者的淋巴細胞出現細胞毒作用。另外血迴圈中存在各種因素導致的免疫複合物，很可能是引起腸道外病變的因素。
3、飲食因素
除遺傳因素和免疫因素外，飲食因素也被認為是潰結髮生的可能危險因素之一。研究發現，過多紅肉、高脂肪和高糖（諸如牛肉、白葡萄酒、漢堡包、濃縮飲料、香腸等之類的食物）的攝入都與本病的發生有一定關係，這很可能也是西方國家潰結髮病率較我國高的原因之一。飲食結構的改變，飲食搭配的不合理，飲食文化的西化以及不規律的飲食，被歸結為是近年來我國潰瘍性結腸炎發病率攀升的主要原因。而另一方面，適當補充益生菌、魚類和飲食纖維對本病能起到一定治療作用。因此不主張絕對的忌口，提倡適量以及限質的飲食。另外，建議某些腸道較為敏感，容易發生腹瀉腹痛的人群，抽血行食物不耐受檢測，對不耐受的食物，應儘量避免食用。
4、感染因素
微生物在潰瘍性結腸炎發病中的作用一直存在爭議。因本病的病理變化和臨床表現與細菌性痢疾非常相似，加上早期的某些病例，如1973年Fakmer（菲克曼氏）從6例潰瘍性結腸炎中培養出鉅細胞病毒，1977年Cooper（庫佩）從中毒性結腸擴張病人體內分離出鉅細胞病毒，且部分病例應用抗生素有效，似乎提示細菌和病毒感染與本病有關，但至今仍尚未證實某一特異微生物與潰瘍性結腸炎有關。反覆大便培養及結腸黏膜活檢均未證實細菌或病毒感染。所以到目前為止，感染因素之說仍待進一步研究。
5、精神因素
心理精神因素對潰瘍性結腸炎的的發展過程，病變嚴重程度以及對治療措施的反應，都具有重要影響。臨床上常可見到潰瘍性結腸炎病人伴有焦慮、緊張等表現，且多項研究也表明潰瘍性結腸炎的復發與精神緊張有關，相關研究也顯示心理因素刺激可通過改變胃腸動力、內臟敏感性而加重胃腸道症狀，長期處於持續性負性情緒中會使潰瘍活動和症狀加重，另一方面潰瘍性結腸炎發病後配合採用精神療法常可收到一定效果也可以從側面說明精神因素可能是其誘發原因之一。但也有些學者認為，比起原因，精神因素更像是引起本病的後果。
6、其它因素
除了以上提到的相關因素，吸菸與闌尾切除術亦可能影響潰瘍性結腸炎的發病。有意思的是，與關於吸菸帶來的對身體的許多負面影響相反，在潰瘍性結腸炎的發病上，吸菸者患潰瘍性結腸炎的危險係數反而降低，但機制尚不明確。1985年，世界衛生組織根據國際癌症研究協會的研究結果，認為適當文明吸菸可以預防和緩解包括潰瘍性結腸炎在內的四種疾病。另外，在對世界消化學網資料庫中收錄的我國自1981～2000年有關潰瘍性結腸炎的1 560篇文獻和濟南軍區總醫院同期確診的潰瘍性結腸炎患者270例進行分析，發現吸菸與潰瘍性結腸炎的嚴重程度無負相關。但這些研究並不否認吸菸仍然是許多其他疾病的危險致病因素。為此，現在對那些戒菸難的患者，開始主張改變吸菸方式和習慣，例如，提倡吸菸前先補足水分、新開包的煙放放再吸以減少有害成分的吸入等，來達到更健康吸菸的目的。
近年來也有不少文獻報道，闌尾切除術後潰結的發病明顯減少，年輕時闌尾切除術是避免發展為潰結的一個較強的保護因素。有研究者認為，這可能是通過年輕時行闌尾切除術消除炎症狀態從而防止了發展為潰結的可能。但關於這點，英國有報道則認為闌尾切除術對潰結的發生沒有預防影響。是否預防性闌尾切除術現在仍存在爭議。
而得到普遍認可的觀點是，潰瘍性結腸炎是多種因素相互作用的結果，潰瘍性結腸炎發病原因以及其發病機制我們強調綜合研究多因素來進行分析。
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