阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種進行性發展的神經退行性疾病，早期主要表現為記憶力下降，到晚期發展成認知功能全面減退，喪失生存技能，並最終導致患者死亡。AD特徵性的病理變化包括細胞外澱粉樣蛋白(amyloid-β ,Aβ)的沉積形成的老年斑，細胞內磷酸化的tau蛋白聚集形成的神經纖維的纏結以及大量的神經元和突觸的凋亡。
根據發病機制的不同，AD可以分成兩大類，一類是家族遺傳性的，主要是因為這些人基因中包含有澱粉樣前體蛋白(amyloid-β protein precursor ,AβPP),早老素1(presenilin-1,PS1), and早老素2( presenilin-2 ,PS2)基因，這些人只佔發病人數的極少數一部分，不到5％;另一類是散發型的，佔到發病人數的95％以上，這些人發病主要與年齡，受教育程度，以及攜帶載脂蛋白E( apolipoprotein E,APOE)基因等危險因素相關。
在過去的幾十年裡，大量的研究表2型糖尿病(T2DM)也許是散發型AD的另一個重要危險因素。大量的流行病學研究表明T2DM能夠增加患者AD的發病率。基礎研究也表明T2DM最主要的發病機制胰島素抵抗以及胰島素訊號傳遞受損的現象在AD的發生發展中起著重要的作用。因此，降糖藥物有可能是治療AD的新靶點。本文就T2DM對AD的影響及潛在的作用機制，以及降糖藥物對AD治療的研究進展做一綜述。
T2DM增加AD發病率的大型流行病學研究
多項流行病學研究發現T2DM與AD發病率呈正相關。上個世紀90年代，第一個旨在探索T2DM與痴呆相關性的大型的流行病學調查――鹿特丹研究納入了6,370個研究物件，平均隨訪2.1年，最終研究結果表明，在矯正年齡、性別等其他干擾因素後，患有T2DM的人患有痴呆及AD的概率幾乎是正常人的2倍，風險比(relative risk, RR)都為1.9，並且在那些糖尿病患者當中選擇胰島素治療的人發生AD的風險最高，RR為4.3，表明糖尿病增加AD的患病風險可能與高胰島素水平相關，也有可能是因為應用胰島素治療的人病情更重，病程更長。
隨後，有很多相關的大型流行病學研究結果都支援該結論。Peila等2發現糖尿病與AD相關性受到APOEε4等位基因的影響。研究者對2,574例居住在夏威夷島的美籍日本人隨訪了3年，結果發現僅患有糖尿病其發生AD的為RR:1.8，但是當糖尿病患者合併APOEε4等位基因時其危險性顯著增加，RR為5.5。部分受試者還進行了腦組織活檢，結果發現糖尿病患者攜帶APOEε4等位基因時其海馬區和皮質區的老年斑的數量和神經纖維的纏結程度較正常人明顯增加。
Luchsinger等4對1,138例老年人進行血管危險因素(包括糖尿病、高血壓病、心臟病、吸菸)與AD相關性的研究，受試者平均年齡76.2歲，平均隨訪5.5年後發現，在這些危險因素當中，糖尿病的相關性是最強的，RR為4.4。此外，最近的一項薈萃分析也得出相似的結論。該項研究納入了28項AD與糖尿病相關性的佇列研究，共包括89,708例糖尿病患者和1,058,333例非糖尿病患者，隨訪時間從2年到30年不等，最終結論是糖尿病能夠增加AD的發病率(RR=1.56)5。因此，糖尿病可能是繼年齡、性別、教育水平等危險因素之後AD的又一大危險因素。不過，可喜的是該因素可能是是可控制的，並且為AD的治療也提供了新思路。
AD和T2DM共同的發病機制――胰島素抵抗及胰島素訊號傳導受損
目前的研究表明，AD大腦中的胰島素抵抗與其生物標識物Aβ有密切的關係。可溶性的Aβ寡聚物能夠與神經元的細胞膜相結合，造成細胞膜表明的胰島素受體轉移和數量下降6。這與AD患者神經病理研究的結果相符。Suzanne等7對45例AD患者進行屍體解剖發現，與正常人相比，AD患者大腦的胰島素受體的數量下降了80％，並且胰島素與受體結合的能力也下降。
進一步的動物實驗的結果也發現，與正常小鼠相比，AD模型的小鼠大腦內胰島素、胰島素樣生長因子，及對應的mRNA，IR都減少8。胰島素抵抗，胰島素受體的數量減少與結合能力的下降就會導致胰島素相關的訊號傳導受損。目前已知的胰島素訊號轉導途徑至少有兩種：一種是通過胰島素受體底物(insulin receptor substrate, IRS)啟用磷脂醯肌醇-3激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI-3K);另一種是通過GRB2/SOS和RAS蛋白活化有絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)。
當AD患者的大腦內的PI-3K 訊號傳匯出現障礙以後，一方面會導致糖原合成激酶3α (glycogen synthase kinase 3α, GSK3α)活性增加，有實驗證明GSK3α活性增加能夠提高γ-分泌酶的活性，導致Aβ的合成增加9。這樣胰島素抵抗和Aβ沉積之間就會形成一個惡性的迴圈，在一定的程度上，胰島素抵抗越嚴重Aβ形成就越多，而更多的Aβ沉澱又會加重胰島素的抵抗。
另一方面PI-3K 訊號傳匯出現障礙還會導致GSK-3β的活性增強，而GSK-3β是參與tau蛋白過度磷酸化的重要激酶10。在T2DM當中，TNF-α能夠啟用c-JUN氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase ,JNK)，導致胰島素受體底物絲氨酸的磷酸化，最終導致胰島素的抵抗。同樣，在海馬神經細胞實驗中，Aβ單聚體也能夠啟用TNF-α/JNK傳導通路，導致胰島素的抵抗8。總之，胰島素抵抗在AD的發病機制當中發揮著重要的作用，因此也被認為是“糖尿病腦病”或者“代謝障礙性腦病”，也被稱為“3型糖尿病”11。
腦內胰島素主要來源於外周，但是AD患者在外周高胰島素水平的時候，大腦仍然存在胰島素缺乏和胰島素抵抗。這可能與胰島素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)與胰島素和Aβ的作用有關。星形膠質細胞分泌的IDE能夠同時降解胰島素和Aβ，但是對胰島素的特異性更高。糖尿病患者早期常發生高胰島素血癥，胰島素易於通過血腦屏障導致腦內胰島素水平過度升高，過度啟用的IDE造成胰島素被過度降解，造成腦內胰島素的缺乏;同時，IDE在降解胰島素的過程中被大量的消耗，以及它本身對胰島素就有更高的結合力，導致IDE對Aβ的降解不足，使得Aβ在腦內沉積;Aβ在腦內沉積可破壞胰島素受體，損害胰島素訊號傳導通路，使得AD患者的大腦胰島素的缺乏的同時伴有胰島素抵抗13。
降糖藥物用於AD治療的臨床研究
目前尚沒有有效治療AD的藥物。已有的用於AD治療的藥物也只能是延緩AD患者6-12個月的病情進展，並且有效率只有50％14。與治療缺乏形成鮮明對比的是AD人數的龐大並且人數還在不斷地增加，目前全世界AD的患者大約是3千5百萬，40年之後，這個數字將達到1億多15。因此，儘早發現能夠有效治療AD的藥物顯得尤為重要。基於以上的研究結果，即AD的患者腦記憶體在胰島素不足、胰島素的抵抗，和胰島素訊號傳導受損，那麼增加胰島素的水平以及促進胰島素相關的訊號傳導將是治療AD的新靶點。下面本文主要是介紹胰島素，噻唑烷二酮類藥物及胰升糖素樣多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 類似物在AD治療中的臨床研究。
鼻內給胰島素
鼻內給胰島素相對於靜脈或者皮下注射胰島素相而言，不僅沒有低血糖的風險，還能夠使胰島素繞過血腦屏障迅速有效地經過嗅神經和三叉神經周圍的血管和軸突進入顱內16，因此，經鼻給予胰島素可能是能夠長期用於AD患者治療的有效途徑。
Reger等17對AD及輕度認知功能障礙的受試者進行每天2次每次20IU鼻內給胰島素21天以後發現，受試者的記憶、語言表達能力和注意力等認知功都能得到改善。隨後，Craft等18研究了胰島素對AD患者的認知功能、大腦葡萄糖的代謝水平以及顱內與AD相關的生物標誌物的影響。
結果發現胰島素能夠提高受試者的認知功能，這些認知功能改善的患者其Aβ42的水平和tau蛋白/ Aβ42比例都降低。研究者還結合正電子發射斷層顯像檢查，結果表明胰島素能夠提高大腦顳頂葉、額葉、楔葉等區域的代謝水平，表明這些區域的大腦功能增強。Reger等19進一步研究了APOEε4基因對胰島素治療的影響，結果發現只有非APOEε4攜帶者才能夠從胰島素治療中獲益。
由於目前有關胰島素用於AD患者治療的臨床研究還存在樣本量少，治療時間短等問題，因此胰島素對於AD患者治療效果還有沒有不能下定論。胰島素對AD的治療效果如何還需要更多包含更大樣本量和持續更長時間的臨床試驗。
二甲雙胍
二甲雙胍是一種口服的雙胍類的藥物，能夠通過抑制肝糖原的輸出，增加胰島素的敏感性，抑制糖異生等途徑降糖。二甲雙胍還具有抗炎、抗血栓、降低非糖尿病患者發生糖尿病和代謝綜合的風險。值得一提的是長期使用二甲雙胍還能夠降低患者發生前列腺等癌症的風險37。
研究表明合併有T2DM和AD的患者使用二甲雙胍較不使用二甲雙胍的患者其認知功能降低的速度更快38。該研究表明二甲雙胍通過某些途徑具有神經保護作用。一項長達8年的大型流行病學研究表明，二甲雙胍和磺脲類的藥物能夠使糖尿病患者發生AD的風險降低38％39。然而近期英國的一項有關二甲雙胍及其他降糖藥物對T2DM患者發生AD影響的大型研究，該研究包含了7,086例AD患者和相同例數的非痴呆患者，表明二甲雙胍增加T2DM患者發生AD的風險。這些矛盾的結果還需要更多的臨床試驗來驗證40。
噻唑烷二酮類藥物(Thiazolidinediones ,TZDs)
TZDs是一種過氧化物酶體增殖物啟用受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ ,PPARγ)激動劑，其能夠通過啟用PPARγ，增加機體對胰島素的敏感性達到降糖的效果20。除了具有降糖的效果以外，TZD還是一種強有力的抗炎藥物21，考慮到炎症反應在T2D22和AD23中的作用，它也有可能起到降低AD的患病風險的作用。
吡格列酮和羅格列酮是其有代表性的兩種藥物。在一項有關羅格列酮對認知功能影響的小樣本量試驗中，30例AD和輕度認知功能障礙的受試者被隨機分為安慰劑組和4mg羅格列酮的實驗組，治療6個月後檢查治療效果，發現實驗組較對照組空腹血漿胰島素水平明顯降低，記憶力和選擇性注意力均有所改善，但Aβ水平沒有改變，推測羅格列酮可能通過降低外周胰島素水平間接影響中樞認知功能24。
接著一項包含511例輕到中度AD受試者有關羅格列酮對認知功能影響的大型臨床試驗，發現羅格列酮對AD患者認知功能的影響與APOE-ε4基因型相關，在服用8mg羅格列酮的受試者中，APOE-ε4陰性的受試者的認知功能明顯改善，而APOE-ε4陽性的受試者則沒有，在低劑量的羅格列酮實驗組中，受試者的認知功能還出現減退25。
但是更大一項III期臨床試驗研究羅格列酮對AD患者認知功能的影響發現，不論劑量的大小，即使是APOE-ε4陰性的受試者也沒能從羅格列酮治療當中收益26。甚至還有報道羅格列酮會導致一些糖尿病患者的認知功能下降27。目前有關吡格列酮用於AD治療的臨床試驗還有限，但是現有的研究結果與羅格列酮的情況相似，有研究報道獲益的，也有研究報道沒有獲益的28。
與療效相比，限制TZDs應用臨床最主要的原因是其會導致水腫與充血性心力衰竭，由於羅格列酮會增加心梗和卒中的風險，因此，已經被美國和歐洲部分或者完全限制用於T2DM的治療29，也不建議將羅格列酮用於AD的治療28。總之，TZDs被用於AD的臨床治療還有很長的路要走。
胰升糖素樣多肽1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 類似物
GLP-1是一種腸源性的腸促胰島素分泌激素，通過增加胰島素的分泌和抑制血糖的吸收來降低血糖30。目前艾塞那肽和利拉魯肽這兩者GLP-1類似物已經用於T2DM的臨床治療。GLP-1類似物能夠繞過胰島素受體底物，通過G蛋白依賴的訊號傳導來增強胰島素相關的訊號傳導31，基於胰島素受體減少在AD的發展起著重要作用，因此GLP-1類似物可能是治療AD的不錯選擇。
更重要的是，GLP-1類似物能夠有效穿過血腦屏障進入腦內32進一步提高了其在臨床的應用價值。儘管大量的基礎研究表明，GLP-1類似物具有抗炎33，神經和突觸保護作用34，最重要的是還能降低顱內Aβ的沉積35，保護神經元免受Aβ誘導的神經損傷36。但是目前還缺乏相關的臨床研究資料。
不過，有兩項大型臨床試驗值得期待，一項是由美國國立衛生研究院和國家老年研究所主持的，用於研究艾塞那肽對於認知功能，大腦代謝水平和Aβ等生物標誌物的影響，該試驗納入了230例輕度認知功能障礙和輕度AD的患者，將持續3年之久。另一項正在英國進行的為期1年的II期臨床試驗，用於研究利拉魯肽對大腦代謝水平，炎症標誌物和tau蛋白和Aβ水平的影響，該試驗納入了206位輕度認知功能障礙的患者。
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