1 免疫治療的發展歷程
變應原特異性免疫治療(Allergen specific immunotherapy),簡稱免疫治療(immunotherapy)。過去曾被稱之為特異性脫敏治療(specific desensitization)或特異性減敏治療(specific hyposensitization),隨著人們對其機制的瞭解加深，現改稱為免疫治療。
近一個世紀以來，變應原特異性免疫治療被廣泛應用於變應性鼻炎/結膜炎、變應性哮喘和昆蟲叮蜇引起的變態反應。然而由於其變應原純度、效價、注射劑量和療程的不同。其療效有較大差異，且個別患者注射變應原後出現嚴重過敏反應。故多年以來對免疫治療一直褒貶不一。但隨著近年來標準化的變應原提取物用於臨床，注射劑量與療程更加規範，使免疫治療的療效和安全性進一步提高。1998年WHO的指導性檔案《變應原免疫治療：變應性疾病的治療性疫苗》[1](Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases)。2001年由WHO組織專家撰寫的工作報告《變應性鼻炎及其對哮喘的影響》[2](Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma，ARIA)在總結既往大量研究後充分肯定了變應原免疫治療對變應性鼻炎/結膜炎、變應性哮喘等變態反應性疾病的療效。同時將“變應原提取物(allergen extract)，”更名為“變應原疫苗(allergen vaccine)”,並要求在免疫治療中應使用標準化的變應原疫苗。
2 作用機制
2.1血清中的抗體反應
吸入性變應原免疫治療總是伴隨著血清中特異性IgG1, IgG4和IgA
水平的升高。作為封閉抗體的IgG(主要是IgG4)，不僅可以阻斷變應原誘導的IgE依賴性組胺釋放。還可以通過抑制變應原-IgE複合物與抗原遞呈細胞的粘合，從而抑制遲發的變應原特異性T細胞反應。近年來“封閉抗體”學說受到冷落，其中很重要的一個原因是血清中IgG濃度變化對治療的臨床反應似乎沒有什麼必然聯絡。如在衝擊免疫治療(rush immunotherapy，RI)過程中，症狀的改善遠遠早於血清抗體合成的變化。近年來的一些研究對此現象有了一些新的解釋：人們在鼠的免疫治療模型中發現，高濃度的變應原在改變血清抗體數量的同時也改變抗體的親和力和特異性。另外，Pierson-Mullany等人嘗試用抗體粘合容積(antibody binding capacity，[Ig]×KA)這一概念來表示變應原與特異性IgG或IgE的親和力和濃度[3]。他們的研究結果顯示：經過免疫治療後IgG4的抗體粘合容積比對照組高出1.6 log單位，而IgE的抗體粘合容積低於對照組1.2log單位。因此不應僅僅依靠檢測封閉抗體在血清中量的多少來衡量其在免疫治療中的作用，更應考慮變應原-特異性IgG複合物的活性及其與抗原遞呈細胞的親和力。
2.2 T淋巴細胞的反應
在關於免疫治療機制的探討上，大多數人接受這樣的觀點：免疫治療抑制了Th2型反應，刺激了Th1型反應。孰先孰後並不十分清楚。Oda等[4]分別在蟎過敏症患者接受衝擊免疫治療前、3個月後、18個月後建立T細胞系。所有的蟎特異性T細胞系在RI前表現出特徵性的TH2模式，表現為產生高水平的IL-4和難以查覺的少量IFN-。與之相反，18個月後 T細胞系的細胞因子表達譜表現出明顯的向TH0 或TH1 方向偏移(明顯的IFN-
產生增多，IL-4產生減少)。有趣的是，接受RI3個月後，只有很少的T細胞系能夠被確立。且這些T細胞系沒有表現出任何傾向性。這表明在免疫治療早期先出現TH2反應的抑制，而隨後緩慢而有選擇性的出現TH1 和
TH0反應的啟用。1998年後，有大量的關於免疫治療對外周血T細胞產生細胞因子影響的研究報告，然而有些結果是相互矛盾的[5，6]。可見並不是所有的研究都體現出從Th2到Th1反應的偏移。一個可能的解釋是在免疫治療中，外周T細胞增殖和TH2型反應的抑制並不是一個基本的現象。相比之下，免疫治療之後外周血T細胞中產生IL-10增多倒是一個經常性的發現。
2.3 IL-10
Bellinghausen等人首次報道昆蟲毒液免疫治療後外周血中IL-10的產生。在體外變應原刺激下它具有抑制T細胞增殖反應和T細胞產生細胞因子的作用。現在認為IL-10有廣泛的抗變態反應活性，其中包括：下調肥大細胞表面IgE高親和力受體Fc RI的表達和抑制IgE依賴性肥大細胞的啟用;抑制嗜酸粒細胞的生存和活性;調整IL-4誘導的B細胞活性，使之產生從分泌IgE到分泌IgG4的偏移;抑制TH2型細胞因子產生如IL-5;誘導對變應原特異性的低敏感(hyporesponsiveness)或無反應(anergy)。因此，T細胞產生IL-10可被看作成功免疫治療的重要組成部分，或者說至少是經免疫治療後成功下調變應原特異性T細胞反應的一個標誌。產生IL-10的細胞可稱之為調節性T細胞(regulatory T cells)，並主要定位在CD4+CD25+ T 細胞[7]。
2.4 T細胞的凋亡學說
Guerra等人介紹了一個新的觀點：免疫治療可使暴露於變應原的產生IL-4的TH2細胞易於凋亡[8]。他們對禾草花粉過敏患者的外周血淋巴細胞進行體外培養，變應原刺激後檢測細胞因子的表達。發現在未接受免疫治療組中，(71±12)％的細胞表達 IL-4，僅(7 ± 3)％的細胞表達 IFN- 。而免疫治療組中(64± 18)％的細胞表達IFN- ，(11±7)％的細胞表達IL-4。進而他們用DNA末端標記技術檢測了該培養細胞的凋亡率，發現變應原刺激後免疫治療組中相當部分(39±14)％)的淋巴細胞處於凋亡狀態，且凋亡現象主要出現在表達IL-4的TH2淋巴細胞。由此得出結論：免疫治療之所以引起過敏患者體內從TH2向TH1反應的偏移，至少部分原因是由於誘導活化變應原特異性TH2細胞的凋亡的結果。
2.5 淋巴細胞的活化
Laksonen[9]研究免疫治療期間訊號淋巴細胞活化分子(signaling lymphocytic activation molecule，
SLAM)的變化。與正常人相比，變應性鼻炎患者PBMCs中SLAM mRNA是相當低的。經過1年的免疫治療，SLAM mRNA的表達顯著升高且與IFN-mRNA表達一致。並臨床症狀的改善與早期到達維持劑量時SLAM mRNA的表達增強有一短暫的相關。SLAM常常在TH1介導的自身免疫疾病中增加，因此有人將這一發現作為免疫治療促進TH1反應的一個間接證據。
2.6 B 細胞
儘管絕大多數研究聚焦於T細胞的研究，Håkannson等人還是通過流式細胞計數的手段列舉花粉免疫治療前後B細胞表面抗原標誌的變化。未治療組在花粉季節表現出B細胞表面抗原CD23, CD40, and
HLA-DR表達增加同時伴有IgE抗體的增加。而免疫治療組則無以上增加發生。作者假設TH1 T細胞佔優勢可能與變應原暴露下B細胞失活化有關[10]。
3 療效
3.1 變應原疫苗的劑量
免疫治療的劑量，關係到療效和安全性。低劑量免疫治療是無效的，而劑量過高又可能引起不能接受的嚴重全身反應。因此，理想的劑量被定義為，在大多數患者中能誘導產生臨床效果，而不引起難以接受的副作用的變應原疫苗劑量。對已經標準化的大多數變應原疫苗而言，其中主要變應原的最適劑量是5～20μg。
3.2 適合於免疫治療的變應原種類
ARIA一文總結了以往大量的雙盲、安慰劑對照研究得出結論：皮下免疫治療對變應原所誘發的變應性鼻炎(也包括結膜炎)是有效的。白樺和樺木科花粉，河草花粉，豚草花粉，牆草屬花粉，少數其他種類花粉，
屋塵蟎，貓過敏原，鏈格孢屬真菌，其中沒有關於分支孢子菌屬免疫治療對鼻炎有效的研究。屋塵、白色念珠菌、細菌疫苗或其他未定義的變應原的特異性免疫治療是無效的，不作推薦。在43項安慰劑對照，雙盲研究中，與安慰劑治療比較，皮下免疫治療平均減少症狀45％。這甚至好於大多數藥物治療的效果。同時，Abramson M通過總結以往文獻證實免疫治療對哮喘同樣有效。但同時應指出：多種變應原過敏的患者可能不如單一變應原過敏患者受益於特異性免疫治療[11]。
3.3 免疫治療的遠期療效
在過去的5年中，關於免疫治療的遠期療效問題，對於臨床醫師最重要的文章來自Durham等人的報道[12]。經過3年的免疫治療，16例花粉症患者繼續接受維持劑量注射3年(每月注射含20μg主要致敏蛋白的鋁吸收花粉提取物)，16例患者接受安慰劑治療，15例新患者被跟蹤隨訪並位給任何治療。又過了3年以後，維持劑量組和安慰劑組患者都表現為相似的症狀緩解。而新患者表現出更為嚴重的症狀。維持劑量組和安慰劑組都繼續表現出對遲發相面板反應(late-phase skin responses)的抑制。且安慰劑組的面板活檢組織中未發現有CD3+或IL-4+細胞的回升。本研究證明免疫治療能給呼吸道過敏症的患者提供一個長期的症狀改善。另一項在對蟎過敏兒童的回顧性研究中，超過3年的免疫治療比接受免疫治療短於3年的患者有更長期的症狀緩解。
4 臨床危險因素
免疫治療已被證實在減輕變應性鼻炎和哮喘的症狀上有效。儘管如此，伴隨著脫敏皮下注射還是有致命的變態反應的發生。以北美為例：1987年Lockey等人首次調查了1958～1984年間北美地區接受免疫治療和變應原面板試驗患者中發生致死性不良反應的比例。結果顯示有24例死於免疫脫敏注射，6例死於面板試驗。並得出結論：劑量錯誤、注射期間同時使用β-受體阻滯劑、先前的免疫治療曾出現過全身不良反應、季節性變應原暴露高峰期是發生致死性不良反應的主要原因[;6年後Reid等(1993)報導了1985～1989年期間15例因免疫治療和2例因面板試驗發生的死亡事件，並發現以上大多數死亡病例都伴有中重度哮喘，因此認為中重度哮喘是免疫治療和面板試驗中的獨立危險因素。以上2組研究中出現致死性不良反應的概率分別為1/2800000注射次和1/2000000注射次。
Bernstein總結出在1990～2001這12年間，北美地區共有41人死於免疫治療和面板試驗。出現致死性不良反應的概率為1/2540000注射次，與以上2組研究結果相近。劑量錯誤和誤用β-受體阻滯劑已極少出現。這要歸功於臨床實踐的改善和臨床指南的普及。與以往研究中致死性不良反應大多出現劑量累加階段形成鮮明對比的是，本組資料絕大多數致死不良反應出現在維持劑量治療階段。這也可能是由於臨床操作的進一步規範減少了劑量錯誤，因而在劑量累加階段不良反應減少的緣故。本組死亡病例中絕大多數為哮喘患者且症狀未能很好控制，可見難以控制的哮喘仍是免疫治療首要危險因素。另外，在家中和不具備搶救條件的非正規醫療場所進行免疫注射應該是被禁止的。而一旦全身反應出現，未能及時的給予足量的腎上腺素也是造成患者死亡的重要原因。Bernstein總結了該組死亡病例的一些特點並提供了一些推薦措施(見表1)
表1. Bernstein關於北美地區1990-2001年期間關於免疫治療注射和面板試驗引起致死性不良反應調查問卷的總結
研究發現
推薦措施
1例發生在多種食物變應原面板點刺實驗後的致死性不良反應
避免對患有難以控制哮喘患者進行面板實驗
將對重度哮喘患者面板實驗變應原數量降至最少
60％發生致死性不良反應患者在免疫治療期間哮喘症狀沒有得到良好的控制;治療前50％的哮喘患者FEV1<70％
開始免疫治療前仔細考慮風險/利益比
如果哮喘沒有得到良好控制，應拒給免疫治療，注射前應評估哮喘和峰流速
在家中或無人監管的門診出現致死性不良反應
對高危患者發放自我注射用腎上腺素;對高危患者注射後觀察時間應超過30min;免疫治療應在裝置齊全的醫院由專業人員來進行，嚴禁在家中進行免疫治療
不足量的腎上腺素給藥
給予1：1000腎上腺素0.3-0.5mg肌內注射,必要時重複注射2倍劑量;若肌內途徑給藥無反應，給予1：10000腎上腺素靜脈內輸入
建立通暢氣道的困難
臨床醫師必須隨時準備必要時建立和維持氣道的通暢和開放
5 腎上腺素的使用
當過敏反應出現時，醫護人員往往不能下決心早期、及時地應用腎上腺素。Norman(1989)報導的24例發生於免疫治療過程中的死亡病例中，40％的病例在搶救過程中至始至終未使用過腎上腺素。Hurst在調查中發現腎上腺素僅僅在30％出現全身不良反應的病例中使用，並且強烈建議在過敏反應發生時早期使用腎上腺素[13]。一些醫生不使用腎上腺素的原因之一是擔心過量注射會造成心動過速或心律不齊。作為一個折中的結果，一些作者推薦重複皮下注射小劑量(0.1～0.2ml)1:1000腎上腺素，認為這樣會更安全。然而與之相悖的事實是：單次劑量接近1ml的腎上腺素注射仍在成人心臟復甦中常規使用。近年來更有人主張肌肉內注射腎上腺素治療過敏性休克，因其發揮作用更迅速。英國復甦委員會(the
United Kingdom Resuscitation
Council)推薦對12歲以上致命性過敏反應患者給予首次劑量0.5ml腎上腺素肌肉內注射，必要時重複注射。當肌肉內注射無效時應及時改為靜脈途徑給予腎上腺素。
6 免疫注射後觀察的時間
值得注意的是有些致命性反應是在注射後30min發生的。當然遲發非致命全身反應對於免疫治療是常見的，佔所有全身反應的38％。最新的免疫治療臨床指南中推薦免疫注射後常規觀察20～30min，但同時承認一部分患者可能會經歷遲發性全身反應。該指南推薦對處於高度危險或不久前有過遲發全身反應發作患者發放自我注射用腎上腺素並延長注射後觀察時間至30min以上[14]。
7 特殊人群的免疫治療
7.1 關於兒童的免疫治療
兒童的免疫治療需特別慎重，因為這個年齡段存在一些特殊問題。如5歲以下兒童，變應性鼻炎/眼結膜炎診斷比較困難。如變應性鼻炎與上呼吸道病毒感染反覆急性發作有時就難以鑑別。大多數學者主張5歲以後再進行免疫治療。針對3～4歲兒童進行的免疫治療亦有所報道[15]。但需要有對照的研究以比較其風險/利益比。如確實適合兒童應用，則醫生必須有處理兒童可能出現全身性反應的能力。
兒童進行免疫治療的優點：一般認為兒童進行免疫治療比成人更有效。如患兒只有變應性鼻/結膜炎，則接受免疫治療可預防哮喘的發生。一些對照研究顯示，接受免疫治療的變應性鼻炎患兒中發展為哮喘的概率大大低於單純接受藥物治療的對照組患兒。此外，一個前瞻性非隨機研究顯示：2組蟎過敏兒童中，45％接受免疫治療的兒童在3年內發生新的過敏;而對照組全部發生新的過敏。該研究提示免疫治療還可通過預防新過敏症的發生而改變變態反應發展的自然病程。
兒童進行免疫治療存在的問題：①需要更多的研究明確免疫治療如何減輕變應性疾病及其預防其進展為哮喘。②<5歲的兒童，應用快速免疫治療更易於發生全身性反應，特別是發生支氣管反應時，較5歲以上兒童更難於控制。③小兒及其父母不瞭解多次注射引起的不適，一旦發生不良反應易於被疏忽。④小兒所需的最佳維持劑量至今仍不清楚。⑤至今尚不清楚，小兒反覆應用含氫氧化鋁製劑是否會引起不良反應。
7.2 孕婦免疫療法的安全性
人們一直很重視孕婦用藥，因為其不只關係到孕婦本身，也直接涉及胎兒的健康。胎兒可能因為全身性反應，子宮平滑肌收縮引起流產，以及影響胎兒發育，所以，人們對孕婦進行免疫治療的安全性提出質疑。Metzger等(1978)對此進行了回顧性調查。他們蒐集了3組患者的資料，第1組為患變應性哮喘和/或鼻炎、接受免疫治療的孕婦，第2組為患變應性哮喘和/或鼻炎、未接受免疫治療的孕婦，第3組為健康孕婦。大量對照觀察表明，孕期進行免疫治療，在流產、死亡、未成熟兒的發生率、新生兒死亡率和先天畸形的發生率來說是安全的。此外，在接受治療中有55例次發生了局部反應，7例次發生了全身性反應，但並沒有導致流產。然而，為避免任何過敏意外的發生，不建議在妊娠期增加劑量，也不建議在妊娠期對變應性鼻炎開始進行免疫治療。
8 免疫治療新途徑
皮下注射是免疫治療的主要方法，由於需要多次注射很不方便，注射區域性也有不適感，還可能發生不良反應。從20世紀初葉起，有些學者開始摸索通過區域性途徑進行免疫治療。如口服、鼻內、支氣管、舌下途徑，其目的是取得同樣效果的同時，減少不良反應、節省時間和花費。
根據Canonica和Passalacqua的回顧性研究[16]，經鼻內和支氣管途徑因其區域性不良反應已基本被廢棄，口服途徑也因其所需劑量過大而常導致胃腸道副反應而限制了其應用。而舌下途徑免疫治療(sublingual
immunotherapy，SLIT)目前在歐洲正被許多研究所支援。大量事實證明SLIT在誘導鼻炎的眾多變應原中的臨床療效，如禾草、蟎、樺樹、牆草等。其臨床有效率在20％～50％之間，接近於皮下途徑免疫治療。最常見的副反應為口腔-舌下刺癢感，大多被描述為輕微的並可自我緩解。有作者這樣寫道：“值得注意的是，在過去的15年中沒有嚴重的全身不良反應在文獻中被記載。”合適的劑量尚未清楚，在引用的文獻中，有效劑量範圍從皮下途徑免疫治療劑量的3～5倍到375倍不等。
有關SLIT和皮下免疫治療的對比性研究很少。Khinchi進行了迄今為止惟一的一個雙盲、雙啞的對照研究[17]。經過2年治療後，2組患者均有理想的症狀緩解。皮下治療組出現5例次全身反應，其中2例用腎上腺素治療。SLIT組無一例全身反應發生，但大多數出現區域性刺癢和輕微的口腔、咽喉水腫。
是否SLIT誘導和皮下免疫治療相同的免疫變化還不十分清楚。時常發現在SLIT過程中特異性IgG4水平升高和IgE水平降低，儘管這不是規律性的。Fanta發現經過一年的SLIT後，變應原刺激下的淋巴細胞增殖反應明顯降低，但變應原特異性T細胞克隆產生的細胞因子沒有任何變化[18]。
好幾種供舌下使用的商業變應原疫苗即將準備在歐洲投入應用。但在美國這樣的疫苗還沒有被認可。大量的問題急需被解答，諸如劑量、療程和免疫學變化等等。
9免疫治療將來的策略
9.1 抗IgE和免疫治療
抗IgE 抗體(omalizumab)和變應原免疫治療的結合可能會提供一個前所未有的治療上的優勢。免疫治療能降低血清中IgE水平但極為有限，抗IgE治療可以彌補這一缺陷。進一步的研究顯示免疫治療期間的抗IgE措施能有效降低IgE介導的過敏反應。且在免疫治療維持劑量階段使用omalizumab較之單獨免疫治療可減輕50％的症狀負荷[31]。惟其價格昂貴限制了其應用。
9.2 佐劑
應用新的佐劑來加強變應原疫苗誘導TH2向TH1 免疫偏移的能力亦是一個新的熱點。
其中較新發現的佐劑是3-脫醯基單磷醯基脂質A (3-deacylated monophosphoryl lipid A，MPL),其來源於脂多糖(LPS)。MPL是TH1反應的強有力的促進劑，可能通過抗原遞呈細胞誘導IL-12的表達。有研究顯示禾草花粉提取物加入MPL進行免疫治療能明顯減輕過敏者症狀，減少藥物用量，增加抗原特異性IgG水平[19]。此外含CpG單元的合成寡脫氧核苷酸(CpG-ODN)亦可以作為佐劑與變應原耦聯用於免疫治療。
9.3 重組變應原
重組變應原用於診斷和治療變應性疾病均有極大的優勢，它可保持極高的純度，而天然變應原即使經過標準化也會因為含有多種非有效成分而影響診斷和療效。另外，利用基因工程技術可以減少重組變應原IgE結合的抗原表位，從而不被IgE識別;而同時又保留了相關的T細胞抗原決定簇，仍具備刺激T細胞的能力。因而在減低不良反應發生的同時又不影響療效。
9.4 DNA疫苗
研究發現，編碼某種變應原的質粒DNA(pDNA)注入肌肉或皮下，可被包括APC在內的體細胞攝取併合成變應原，實驗證明，pDNA疫苗能誘導產生較強的TH1反應，可使APC產生和分泌TH1型細胞因子如IFN-，IL-12，IL-18[20]。給小鼠接種卵清蛋白pDNA後再以卵清蛋白激發，發現可抑制嗜酸粒細胞浸潤，IgE抗體滴度降低[21]。因此亦擁有一定的應用前景。
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。