關於治癒脊髓損傷的十大常見問題
在CareCure上每隔幾天就有許多問題一再重複提問。2004年7月21日，我在CareCure上釋出了一篇《十個最常見問題的簡要回答》(Link)。該文在網上收到多份答覆，超過8萬人次查閱。在這裡，我先更新了一些問題的答覆，之後我會對每個問題逐一作深入解釋。
1、有辦法治好脊髓損傷嗎?
能否有一種治好脊髓損傷的方法?脊髓損傷發生後，病人及家屬最常提出、而且往往是首先要問的問題的就是這個問題。對這個問題我的回答是“是”，理由如下：
・“不完全”脊髓損傷後，人和動物都能又很大程度的恢復。動物只要有5-10 ％的軸突就可以步行 [ 1 ]。絕大多數(³90％)人，只要最初在最低脊髓平面儲存一點點功能，即肛門感覺和括約肌控制，就能恢復行走能力[ 2 ]。脊髓檢查可能顯示，損傷部位只有10％的脊髓束殘留。脊髓具有巨大的可塑性。因此，根據病人脊髓情況，只需再生和再髓鞘哪怕是一小部分脊髓內的軸突，就可能足以使脊髓損傷病人獲得顯著的恢復。
・脊髓可以再生 。在過去的一個世紀，科學家們報告說，一些動物、甚至是哺乳動物的脊髓，在某些情況下可以再生。例如，鰻[3]、蝌蚪[4]、金魚[5]以及許多其他動物，都能夠再生它們的脊髓。長期以來，人們認為這是因為這些動物從進化角度來看是比較原始的，哺乳動物的神經軸突無法再生。然而，Aguayo等[6-8]發現，脊髓神經軸突在周圍神經中可以再生長，但在脊髓中某些因素抑制其生長[9]。
・許多治療方法可再生脊髓。據報道，已有逾百種治療方法可以刺激脊髓內軸突再生。請注意，以下絕不是脊髓損傷治療的詳盡清單。我只列舉支援每一療法最近的代表性報道。重點在於指出已報道的有*許多*療法可以再生脊髓。
o Nogo和Nogo受體阻斷劑：Nogo蛋白是一種髓鞘蛋白，可啟用軸突受體，後者通過rho和rho激酶、阻止軸突生長。有多種方式可以阻止Nogo或其受體，已證明可促進再生：
§ Nogo結合：Nogo與抗體[10、11]或水溶性Nogo受體蛋白[12]結合可刺激再生。前者目前正由諾華公司進行臨床試驗。後者目前正在由Biotech開發，準備用於臨床試驗。
§ 阻斷Nogo受體：Nogo的66個氨基酸片段[13]能與Nogo受體結合，並阻止其進一步啟用。
<!--[if !supportLists]-->§<!--[endif]-->阻斷Lingo共受體也能刺激再生[14，15]。Lingo是Nogo受體的共受體。Biogen正在開發。
§ 阻斷rho激酶與rho(“rhok和rho”)。Rho激酶阻斷劑能刺激脊髓再生。Cethrin從細菌毒素改良而來，能阻斷rho，據報道在動物和臨床試驗中可以刺激再生和功能恢復[23-27]。
o軟骨素酶：細胞外間隙含有糖蛋白能抑制軸突生長，其中包括軟骨素-6-硫酸蛋白(CSPG)，可阻礙軸突的指向和增長[28，29]。軟骨素酶ABC是一種細菌酶，可分解CSPG[30]，促進再生[31，32]，改善運動恢復[33]。
o 環核苷酸。環核苷酸將神經元生長錐反應由排斥轉換為吸引[34]。軸突中細胞內cAMP的增加會刺激神經軸突增長，並抑制生長抑制劑，如Nogo和CSPG
[35，36]。斑馬魚中，再生可以發生，但並非所有的神經元，cAMP的應用是有益[37]。若干方法可提高神經元中的cAMP水平。其一是咯利普蘭，這是一種中樞神經系統內的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑。二丁醯cAMP進入細胞，並直接增加cAMP。雪旺氏細胞移植、咯利普蘭以及二丁醯cAMP合用強烈刺激再生[38，39]。
o 結合神經營養因子。已知數種神經營養因子可刺激脊髓再生，即使是有生長抑制劑存在的情況下也如此。其中包括神經生長因子(NGF)、神經營養素3(NT3)和膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)。許多證據都指出NT-3[40-42]與其他因素一併作用的重要性[43-46]。腦源性神經營養因子可能有不良影響[47]。然而，長距離的再生需要有持續的神經營養因子來源。成纖維細胞生長因子(FGF
2)[48]和FGF-1[49]顯然改善再生。這可能是通過刺激脊髓中內源性神經幹細胞起作用 [ 50 ] 。
o 細胞粘附分子。一些細胞粘附分子在軸突再生中發揮重大作用[51]。最感興趣的是L1，這是細胞粘附分子免疫球蛋白超級家族中的一員，可與其他生長中的軸突所表達的L1結合，刺激軸突成束生長，這個過程被稱為束生。提高脊髓內L1的表達可刺激再生[52]。小鼠中消除L1可降低感測器纖維芽生[53]，或許是通過semaphorins改變所致[54]。另一個是再生細胞粘附分子是N-CAM[55]，但增加CHL1細胞粘附可能抑制恢復[56]。
o 細胞移植 。許多細胞移植已報告可以改善脊髓損傷後的恢復
§ 嗅鞘膠質細胞。這些細胞在鼻腔粘膜生長，並在嗅神經中向嗅球遷移，促進嗅神經軸突的生長和連線。嗅神經是身體內唯一在整個成年期內仍不斷再生的神經，人們相信嗅神經有如此能力是由於有嗅鞘細胞存在。這些細胞表達L1和神經營養因子。移植這些細胞可改善脊髓損傷後恢復[57-69]和腹根修復[70，71]，雖然有人提出，在一項直接比較中雪旺氏細胞能更好[72，73]。
§ 臍血單個核細胞 。若干組報告了臍血單個核細胞，尤其是CD34 +細胞，促進動物脊髓損傷後再生和恢復改善[74-79]。作用機制並不清楚。人臍血源性CD34+細胞可以刺激血管內皮細胞和其他神經營養因子[80]、下調FAS[81]，從而減輕脊髓損傷。臍血細胞甚至可能使軸突髓鞘化[82]。我們最近發現，臍血單個核細胞分泌神經營養因子，鋰強烈刺激這些細胞生成神經營養因子。一項研究表明，髓性細胞對周圍神經再生是必不可少的[83]。臍血細胞已被用於多種神經系統的應用[84 ] 。
§ 間質幹細胞 。這些細胞是多能幹細胞，可以從骨髓和其他組織分離。若干研究團體已經報告，這些細胞有利於脊髓損傷[85-87]。這些細胞可能通過與臍帶血單個核細胞類似的機制，為軸突生長生產神經營養因子和提供一個良好的環境。間質細胞能夠從人類臍血中分離，並已報在動物脊髓損傷模型[88，89]和中風[90]產生有利的影響。然而，卡瓦略等人[91]發現，CD45+/CD34+間質幹細胞並不改善Wistar大鼠脊髓砸傷後的神經功能恢復。
§ 星形膠質細胞。若干研究[92，93]表明，某些型別的星形膠質細胞促進脊髓再生。與對損傷起反應、環繞損傷部位的星形膠質細胞不同，這些星形膠質細胞為脊髓中軸突生長提供一個有利的途徑
[94]。神經幹細胞能生產這樣的星形膠質細胞，這也許就是為什麼神經幹細胞移植到受損的脊髓能產生有益的作用。膠質前體細胞可能同樣是有益的[95]。
§ 神經幹細胞 。這些細胞可從胚胎幹細胞、流產胎兒、甚至自身的海馬或腦室下獲得區[96]。許多團體認為，這些細胞本身[97，98]、經過分化[ 99]、或遺傳操縱[ 100]、或與其他細胞如嗅鞘細胞[101]或雪旺氏細胞[41，42]合用，有利於脊髓損傷。一個主要的問題尚未得到回答是，移植細胞與脊髓中可能已經存在的神經幹細胞如何相互作用[102]。
§ 少突膠質祖細胞 。許多團體移植少突膠質祖細胞(O2A)到脊髓中，發現功能顯著改善
[103]。是因為觀察到的再髓鞘化，還是因為軸突再生，目前尚不清楚。 Keirstead
等[93-95]與Geron公司正計劃進行臨床試驗，測試人類胚胎幹細胞衍生的少突膠質祖細胞。
o 嘌呤核苷酸。據報道，若干嘌呤核苷酸可以刺激脊髓再生。其中包括cGMP和腺苷[34]和改良鳥苷類似物AIT-082[104，105]。機制沒有很好地理解，但可能與增加cAMP水平和其他上述機制有關。若干組報告了肌苷對再生脊髓的有益影響[106]。
o Ephrins。ephrins是指導分子，在中樞神經系統中告訴神經軸突是否已生成到正確的地點，而起作用[107]。損傷可上調某些ephrins，不斷這些ephrins可刺激哺乳動物脊髓再生[107-111]。尤其是，EphA4阻斷肽可增強皮質脊髓束再生[112]。EphA4缺陷小鼠軸突可再生，顯示的星形膠質細胞性膠質增生也少[113]。
o 生物材料。許多不同的生物材料已報告，可以支援再生脊髓損傷。例如，自組裝多肽形成一個支架，可用於橋樑損傷大鼠脊髓[114，115]和抑制神經膠質瘢痕形成和促進軸突延伸[116]。許多型別的水凝膠[117-120]、其他凝膠[121]、聚乳酸、coglycolic酸[122-124]、聚乳酸[125-127]、以及其他合成材料[128]都有綜述。天然材料，例如殼聚糖[129]、瓊脂糖[130，131]、以及海藻[132]已被使用。血漿、纖維蛋白膠、粘連、以及膠原蛋白很受歡迎[133-138]。許多型別的配置已用嵌入式和生物學因素[139]或藥物[140]。許多研究人員將雪旺氏細胞[141，142]、神經幹細胞[143]、骨髓基質幹細胞[144]種入材料中。
o 治療性疫苗。許多研究人員已接種疫苗的動物的各種假定物質，希望能刺激他們產生抗體對軸突生長抑制劑，如Nogo。例如，黃等[145]用大鼠自己的脊髓給大鼠免疫接種，發現這樣能刺激大量皮質脊髓束軸突廣泛再生。接種p472(來自Nogo A[146]和Nogo-66[10]的一種肽)能促進脊髓損傷後軸突再生和運動恢復。
DNA疫苗有效地誘導Nogo蛋白的抗體，而不加劇實驗性自身免疫性腦脊髓炎[147，148]，並能刺激視網膜神經節細胞再生[149]。其他已知抑制劑的DNA疫苗，如MAG和OMGP，也有嘗試[150，151]。
o 電刺激。許多早期的研究表明，電流刺激再生[152-160]。電刺激通常用來加強再生和周圍神經生長[161，162]。最近的一項臨床試驗的振盪電流[163]建議改善病人功能[164]。
o 其他療法 。許多其他療法已報告有利於再生：
§ Artemin。這一因子促進多種類別的感覺纖維重新進入到脊髓，重新建立突觸功能和行為的改善[165]。值得一提是，嗅鞘細胞就表達artemin[166]。
§ 促紅細胞生成素 。這種促進紅細胞生成的激素是一種免疫系統的強誘導劑[167]、是神經保護劑[168]、可降低氧化應激[169]、促進脊髓再生[170] ，並已報改善脊髓損傷後恢復 [171]。
§ 骨形態發生蛋白( BMP)抑制劑。骨形態發生蛋白是軸突再生強抑制劑[107]。少突膠質細胞中BMP-2/4升高。鞘內給予Noggin(水溶性BMP頡抗劑)，可提高脊髓砸傷後運動的恢復及使皮質脊髓束顯著再生[172]。BMP用於處理膠質限制性前體細胞，生成支援軸突再生的星形膠質細胞[93]。
§ 甲潑尼龍(MP)。雖然MP一向被視為是軸突生長抑制劑，如果是用得太久的話，但它明顯降低星形膠質細胞表達CSPG，結果是增強損傷脊髓中的軸突生長[173]。
§ 聚涎酸。誘導這些分子的表達可使生長入損傷空隙的軸突數量增加20倍[174]。
§ 粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。潘等[175]報道，G-CSF抑制程式性細胞死亡，並刺激神經祖分化，G-CSF和神經幹細胞移植聯合應用提高橫斷大鼠脊髓的再生。
・ 神經元替代療法。對脊髓的損傷，尤其是對頸段和腰骶膨大的損傷，會損害神經元。當運動神經元受到損傷時，它們支配的肌肉可能會萎縮。大部分的肌肉都受許多運動神經元支配，因此即使是嚴重損傷後仍可生存。然而，馬尾神經和周圍神經損傷將消除所有或大部分肌肉的神經支配，造成肌肉萎縮。同樣，對神經圓錐的損害可能會嚴重破壞控制大腸(大便)、膀胱(小便)和性功能的骶運動中心。在這種情況下，就可能需要更換運動神經元。如果你十年前問我神經替代療法是否有可能，我會說這是不大可能的。然而，幹細胞的發現大大改變了這種情況。
o神經幹細胞移植。十多年前接受教育的科學家，所受教導是，我們死時的神經元是我們一出生就擁有的。換句話說，沒有新的神經元會在出生後生成。後來，這種情況改變了，許多研究小組發現，大腦和脊髓含有神經幹細胞，每天繼續生成數以千計的神經元。因此，用內源性神經幹細胞更換神經元的不僅是可以，而且是可能的。
o 胚胎幹細胞。科爾等人[176、177]表明，在有病毒誘導的運動神經元死亡動物脊髓中，胚胎幹細胞衍生的神經幹細胞能夠取代運動神經元。當細胞移植與上述的一些再生治療相結合時，神經元不僅接收下行纖維束的資訊，而且還會使軸突生長出腹根重新支配肌肉。但也有一些研究人員發現，胚胎幹細胞不能取代神經元[178]。
o刺激內源性幹細胞。藥物鋰長期以來一直用於治療躁狂抑鬱症。最近的研究表明，這種藥物可能通過刺激內源性神經幹細胞[179]，刺激脊髓再生[180、181]、支援視網膜神經節生存和軸突再生[182]，甚至可能減少神經痛[183]。最近的一項研究[184、185]表明，這種藥物能明顯阻止肌萎縮側索硬化症的進展。雖然機制為能完全明瞭，但有一種可能的機制就是刺激脊髓中的內源性神經幹細胞。
・許多療法刺激髓鞘神經軸突脊髓。創傷不僅損害神經軸突和神經元，而且還會損害脊髓中負責軸突髓鞘化的少突膠質細胞。再髓鞘化隨著年齡而減弱[186]。此外，脊髓的少突膠質細胞接觸在趨炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)後，會發生細胞凋亡。此外，再生中的軸突是裸露的，需要髓鞘化，以便發揮正常功能。所幸的是，許多療法都可使脊髓再髓鞘化。
o少突膠質祖細胞。這些是可生成少突膠質的細胞，可由胚胎幹細胞或神經幹細胞生成。許多研究表明，這些細胞可使脊髓髓鞘化[187]。Geron正在計劃進行一項臨床試驗，以評估人胚胎幹細胞衍生的分化前少突膠質祖細胞的作用[188]。
o雪旺氏細胞。這些是使外周神經軸突髓鞘化的細胞。雪旺氏細胞有時侵入脊髓損傷部位，並在使大多數脊髓軸突髓鞘化。中樞神經細胞軸突髓鞘化所採用的第一種細胞移植就是雪旺氏細胞移植[189]。雪旺氏細胞還可以調節基因，表達促進髓鞘化的分子[55]。然而，據報道這些並沒有促進再生[190]。
o 嗅鞘細胞 。除了促進再生[191]外，嗅鞘細胞不僅刺激髓鞘化[192、193]，其本身還可以像雪旺氏細胞為軸突形成髓鞘[194、195]。這些細胞可從成人嗅球和鼻腔粘膜[196
]以及胎兒嗅球獲得。前者是自體移植，而後者是異體移植。
o 間質幹細胞。據報告這類細胞可以刺激大鼠再髓鞘化[197]。同樣，已有報告骨髓細胞也可以刺激脊髓再髓鞘化[85、198-201]。
o 髓鞘抗體。據報道，一些IgM抗體可以刺激脊髓再髓鞘化。機制尚未完全明確，但這些抗體顯然是作為訊號抗體，刺激脊髓發生再髓鞘化
[202-204]。
・為有效再生採用聯合療法是必須的。現在已經很清楚，治療脊髓損傷聯合療法是必要的。沒有任何單一的療法可以解決脊髓再生和神經元替代的所有障礙。為了使軸突能跨越脊髓損傷部位，治療方法至少需要解決三大障礙：
o橋接損傷部位。損傷發生後不久，受傷部位就常常是充滿炎症細胞，並失去了可幫助指導和促進軸突生長的細胞粘附分子。在慢性脊髓損傷中，損傷部位往往是由星形膠質細胞包裹，使損傷部位置於中樞神經系統“之外”。細胞外基質中可能充滿了CSPG
。要解決此問題，往往是有用的做法是移植可“橋接”間隙、讓軸突生長穿越損傷部位。許多細胞能夠用於這一目的，包括星形膠質細胞、嗅鞘膠質細胞、臍血單個核細胞、基質幹細胞等等。
o有持續來源的生長因子。軸突再生速度很慢，很可能不會高於一毫米每天。因此，為了長距離長時間生長，一個持續來源的生長因子是必要的。這包括分泌神經營養因子的細胞，以及長時間刺激它們分泌的辦法。最近我們發現，鋰刺激臍血單個核細胞分泌三種最重要的神經營養因子，因此提出了進行臨床試驗，測試將臍血單個核細胞移植和鋰聯合應用的效果。
o阻斷生長抑制劑。至少有兩種已知的蛋白質可抑制脊髓中的軸突生長。第一種是Nogo，已知有幾種方法可阻斷Nogo，包括抗Nogo抗體、Nogo受體阻斷劑、以及介導Nogo作用的rho[26]或rho激酶阻斷劑。第二種是CSPG，已知軟骨素酶可分解CSPG，並允許再生。另一種是稱為核心聚糖蛋白的分子，在慢性脊髓損傷中可抑制CSPG生產，並允許軸突生長[205、206]。
一個合情合理的問題可能會問，既然這些治療方法可以再生和再髓鞘動物的脊髓，為什麼我們還沒有一種治好脊髓損傷的方法?為顯示治療方法的可能性，科學家設計實驗，選擇可以最大限度地反映療法益處的動物模型和結果評價方法。在臨床情況下，可能存在不同的障礙，影響再生和恢復，如費用性學習、萎縮、痙攣和疼痛。當然，動物沒有醫生會告訴它們，它們不能走路了。它們會繼續努力。脊髓損傷的動物模型有不同於病人情況的一個重要方面。大鼠的軸突需要再生長的距離比病人所需要的要短得多。最後還有個原因就是，這些治療方法中沒有幾個在臨床試驗中嘗試過。即使在臨床應用時，往往也有很多情形影響了療效的顯現，例如：使用的細胞移植時免疫不相容、沒有針對所有的再生障礙、臨床試驗方案中沒有包括康復治療、以及沒有提供病人康復可靠的檔案記錄。
總之，有許多理由可樂觀預計，對於脊髓損傷不只是一種而是多種“治好”的辦法。我對“治好”的定義是，經治療後一般不認識您的人不會知道您有脊髓損傷。我相信，會有一種治好的辦法，因為許多資料表明，脊髓可以再生，許多療法在動物研究中能恢復功能。在未來幾年內，這些治療方法中的一個或多個將被證明是在人身上也是成功的，希望越早越好。目前，我們的條件還不允許我們用臨床試驗去測試所有動物模型中顯示有希望的治療方法。有可能是某種聯合療法將提供治好的辦法。然而，我們必須認識到，從動物研究的發現轉化到人體臨床試驗不會順順利利的，前進的道路將有波瀾起伏。
2、何時會有此治癒?
第一代療法已經能幫助脊髓損傷者恢復某些功能，這包括體重減重平板步行訓練、脊髓減壓和鬆解、以及Fampridine等。初步資料顯示，嗅鞘細胞移植可恢復一些感覺功能，但只顯示有輕微的運動功能改進，也許是因為細胞不是HLA匹配的，幾周後就會發生免疫排斥。第二代療法，將會在不久開始臨床試驗，其中包括臍血單個核細胞、雪旺氏細胞和胚胎幹細胞。一些療法，如Nogo受體阻滯劑和Nogo蛋白抗體、膠質細胞源性神經營養因子、cethrin等等已在或接近進行臨床試驗。最後，第三代療法包括細胞移植、生長因子、和阻斷生長抑制劑等聯合使用。這些應該在在今後幾年中開展臨床試驗。臨床試驗的開始時間取決於臨床試驗資金供應的情況。有了足夠的資金，我認為，通過其中一個或多個臨床試驗，將產生第一種可恢復慢性脊髓損傷者功能的療法。
3、能否治好慢性脊髓損傷?
能否有治好慢性脊髓損傷的方法?許多人都可能感到焦慮，他們聽到的所有的治療方法似乎都是針對急性脊髓損傷的。看著自己的身體他們會問，他們的身體已經癱瘓、並且喪失感覺幾年、有些是幾十年，怎樣才能恢復他們的身體功能。肌肉和骨骼如何恢復?毫不奇怪，許多人慢性脊髓損傷的病人會認為有效的治療方法是對新受傷的，而不是為那些慢性脊髓損傷的。
我相信對慢性脊髓損傷會有有效的治療恢復辦法，理由如下：首先，許多動物和人類的資料表明，只需相當少的軸突再生就能夠恢復許多功能：如行走、膀胱功能和性功能。這是因為脊髓中含許多通路都可發揮和控制這些功能。只需脊髓中10％的軸突就足以恢復運動等功能。其次，損傷多年後軸突仍在繼續努力再生長。提供生長途經、規避抑制生長的因子、以及長期刺激軸突生長的各種治療方法都可以恢復功能。第三，許多人在損傷多年後仍有功能恢復。這些觀察結果為我提供了希望，慢性脊髓損傷會有恢復功能的辦法。
我充滿希望的理由大多數並不是來源於脊髓損傷的動物研究，但是從多年的觀察脊髓損傷病人而得出的。損傷後、經常是幾年以後，病人還可以恢復，而且有部分確實恢復了功能。我看到過一些人，脊髓減壓後、或者是動靜脈畸形解除後，往往是癱瘓和感覺喪失多年後，功能恢復。有時恢復迅速，表明連線仍存在，只是受壓。有時恢復需要數週時間，提示為再髓鞘化。恢復也可能需要數年時間，提示為再生過程。
在討論充滿希望的理由之前，我要首先澄清許多人似乎都對脊髓損傷認識中可能存在的一些誤解。多年來，當我告訴他們損傷部位以下的脊髓仍然是生龍活虎的，許多人都表示驚訝。他們認為損傷部位以下的脊髓是“死”的。另一個常見的看法是，不可能恢復萎縮的肌肉和骨骼，肌肉已經弛緩、骨骼已骨質疏鬆。最後，還有一個普遍的觀念，即脊髓過於複雜，無法用一些細胞、一眾生長因子、和一類生長抑制因子阻斷劑來修復。這些擔心是可以理解的。
有關脊髓損傷的常見誤解
許多人很焦慮，認為各種治療方法都對慢性脊髓損傷無效。有
人認為，損傷部位以下的脊髓是“死”，不能恢復。另一些人認為慢性脊髓損傷與許多身體改變有關，這些改變無法扭轉，包括肌肉和骨骼萎縮。最後，大多數人關切的是脊髓太複雜，無法用細胞移植、生長因子應用、軸突生長抑制因子阻斷、以及運動來修復。讓我首先解決這些問題。
損傷部位以下的脊髓不是死的?克里斯托弗裡夫曾經問我，為什麼呼吸機使他的肺充滿空氣時，他的腿會動。腿不是應該癱瘓了嗎?我回答說，佩內洛普在那裡等待奧德修斯回家。這當然是指希臘神話中奧德修斯的妻子佩內洛普等著他回
來的漫長過程。許多說客不停敲她的門。像損傷部位以下的脊髓內的神經元一樣，她不耐煩再等她丈夫回來。痙攣和抽搐證明，脊髓仍存活得很好。損傷水平以下鬆弛性癱瘓的病人損傷部位以下的脊髓可能已經有一些損害。然而，這並不一定意味著脊髓“死亡”。這意味著，沒有充分的興奮引起痙攣和抽搐。
我們能否扭轉神經、肌肉和骨萎縮?這需要時間和大量的工作，但活動能夠而且將會扭轉骨和肌肉損失。舉例來說，最近的研究表明，哪怕是完全失神經支配的肌肉，用強電刺激也能恢復。長時間留在微重力狀態的宇航員正像脊髓損傷病人一樣會有骨失去，但隨著他們返回正常重力狀態負重後骨骼可恢復。最後，中樞神經系統就像肌肉和骨骼一樣，不用時就會萎縮，稱為“習得性廢用”，中樞神經系統“遺忘”其功能。許多證據表明，“習得性廢用”可通過強化反覆練習來逆轉。
脊髓不是太複雜，以致難以修復和恢復?我們怎能希望恢復大腦和脊髓之間數以百萬計連線?原來，脊髓比我們曾經想象的不僅是簡單得多，而且還更具能動性和可塑性。你的大腦並不直接控制步行時的肌肉走。大腦只是開啟位於脊髓內的步行程式，之後調節它快慢、轉向等。位於腰2脊髓段內的中央模式發生器(CPG)控制步行。並不需要許多軸突來啟動和控制散步。這就是為什麼人類和動物只要脊髓內有10％的神經纖維就可以行走。
總之，損傷部位以下的脊髓仍活著，而且常常生活得很好。軟癱只是興奮性不夠。儘管需要時間和大量的工作，萎縮的神經、肌肉和骨骼是可以扭轉的。脊髓可以學習和擁有運動程式，包括行走。不需要很多脊髓就能開啟程式和控制它們。這就是為什麼人只需10％的脊髓就可以行走。
百分之十法則
只需不到百分之十的脊髓就足夠支援一些複雜的功能，如行走。我們從動物研究中瞭解到，有不到10
％的脊髓跨越損傷部位大鼠和貓可以步行[1]。這對人類來說也正確的。在20世紀80年代，我常常幫助弗雷德愛潑斯坦進行做誘發電位監測[2，3]，他是一位神經外科醫生，為脊髓腫瘤的兒童進行手術。他常常開啟脊髓、切除腫瘤，留下的脊髓很薄，幾乎是透明的。在上東城的紐約，曾經有一些賣硬麵包圈的店子，在那裡中國人將醃過的三文魚柳切得很薄，幾乎是透明的。這就是那些兒童的脊髓看起來得樣子，但他們能走著出院。
用這麼少脊髓人如何行走?直接控制步行肌肉的並不是腦，而是脊髓[4]。步行所有的運動都已在脊髓中程式設計[5]。開始步行時，大腦向脊髓發出了一個資訊，告訴它行走[6]。位於腰2段脊髓的中央模式發生器(CPG)啟動並協調負責步行的肌肉
[7，8]。當然中央模式發生器的存在，也解釋了為什麼雞被斷頭後仍能繼續到處跑[9]。這也是為什麼我們可在夜晚夢遊。您並不需要太多腦來行走。事實上，刺激腰2段下脊髓激發步行是有可能的，中央模式發生器受感覺控制[10]。
赫爾曼等人[11-13]1999年報道，閾下刺激(強度本身不足以激發步行)可使脊髓損傷患者更容易啟動和控制步行。這引起了運動訓練的興趣。赫爾曼介紹有一位病人經過多年的地面運動訓練後，仍只能在家中行走，步行十米通常超過160秒鐘。然而，在腰2使用刺激器，並以不足以激發步行的強度刺激後，該病人步行10米的時間縮短一半以上。步行運用的肌肉更多，步態更有效率。經過幾個月的刺激器訓練，現在可以以正常速度步行超過一公里。能量研究表明，開啟刺激器後，步行模式的效率大大提高。
針對脊髓損傷，由於再生需要的時間太長，因此人類轉而進化了脊髓的巨大冗餘。以一天1毫米的速度，再生可能需要一年或以上，才能恢復功能。失去了逃脫、獵食和生育能力，沒有動物能生存這麼長時間。因此，動物(和人類)進化了脊髓的冗餘。這種冗餘提供了一個重要的生存優勢，因為脊髓損傷是比較常見。舉例來說，在美國雖然每年有過百萬例頸部扭傷，但只有不到一萬例會導致脊髓損傷，需要住院治療。擁有脊髓冗餘後，甚至在90％的脊髓已經被破壞的情況人類仍可以生存。這就是為什麼美式足球運動員在“刺痛傷”後仍可以繼續運動，不完全性脊髓損傷的病人、甚至90％的脊髓受損的嚴重病人仍可恢復行走。
軸突不斷努力生長
我讀研究生時神經科學課教我的第一個內容就是中樞神經系統是不能再生的。但是，如果你看一下損傷的脊髓，就知道這是不正確的。脊髓中的軸突不僅可以生長、確實增長，而且還在整個成年期內不斷繼續生長。這聽起來可能像異端，但實際上是科學推翻教條，脊髓不能再生的教條在過去20年已經被多次推翻。脊髓不僅可以生長、常規如此，而且脊髓損傷多年後仍然努力生長。讓我解釋一下。
脊髓損傷發生後，受損的脊髓軸突會“枯萎”一小段距離，然後再向損傷部位再生長。儘管部分軸突顯然會長入損傷部位，但在大多數情況下，它們會在損傷邊緣停止。在第一次詳細和系統的研究脊髓打擊傷模型中軸突再生長的研究中[14]，我們發現損傷後6周後，70％以上的大鼠脊髓中有軸突向損傷部位內生長。大部分的軸突都沒有從損傷部位內長出，但很清楚看到它們已生長到和長入損傷部位。然而許多軸突停留在損傷部位，似乎在等待。
拉蒙卡傑[15]首次描述這些等待中的軸突。它們的球形末端膨大，他稱之為“不育末端小球”。他認為，這些只是受損的軸突，不能生長。問題是，在損傷2周、2年、甚至20年後你仍可以看得到。我的朋友理查德邦吉[16]曾拿了一張脊髓損傷20年後的病人脊髓切片給我看。脊髓取自一位女損傷20年後死亡的女病人。在損傷邊緣有數以千計的軸突，軸突末端呈球形，似乎它們正在等待。對此我很驚訝。這些軸突只是呆在那裡20年?這似乎不太可能。
對這個問題我一直找不到答案，直到有一次我看到傑里斯維的一次談話。他在培養皿試圖讓軸突生長。為模仿脊髓內抑制生長的環境，他和他的學生用層粘連蛋白(可支援軸突生長)包裹細胞培養，並加入一滴含軟骨素-6-硫酸鹽-蛋白聚糖(CSPG，可阻止軸突生長)的溶液。隨著CSPG溶液逐漸乾燥，留下一個CSPG濃度梯度，在水滴中心位置濃度最低、水滴邊緣位置濃度最高。然後傑裡把背根神經節放在水滴中心位置，拍攝背根神經節軸突增長的錄影。
當軸突生長時，會在尖端形成生長錐。在其快速生長模式下，生長錐就像一個標槍頭。然而，隨著軸突在一個逐漸生長抑制的環境生長，生長錐慢慢散開。最終它們停止生長並變成為球形終端。在這個有益探討研究中，傑裡稱這些為“受挫”生長錐。觀看錄影，我們可以看到，軸突開始生長、變得受挫、然後撤回，一遍又一遍反覆嘗試。事實上，脊髓損傷20年後仍有終球存在，這告訴我脊髓內有持續再生長，可能在整個人生都會有。即使沒有，也有可能再次啟動生長。
為它們提供一條路徑，它們會完成全部旅程
在20世紀80年代，山姆大衛和阿爾波特阿瓜約[17，18]實際上已站在不能再生這一教條的頭頂上，他們推測脊髓軸突可以生長，只是脊髓中有生長抑制因子阻止其生長。為驗證這一假說，他們切取外周神經，一端放入大鼠頸段脊髓、另一端置入腰段脊髓。脊髓軸突長入這段插入到脊髓的神經中(二端)、並一直至另一端。但在另一端它們不會重新進入脊髓。
1999年，我聽到斯坦莫爾皇家國家矯形外科醫院的托馬斯卡爾斯戴德[19]談論他的工作，他撕脫的臂叢神經到插回入脊髓。臂叢神經損傷引起脊根從脊髓脫離。他暴露脊髓，將撕脫神經插入到脊髓。幾個月後，所有患者癱瘓的手臂都恢復一些運動。實際上，其中一些患者有“呼吸臂”，因為他們的手臂會隨呼吸而動，暗示該軸突通常啟用呼吸進入周圍神經的武器。對我來說，這證明了如果你給脊髓軸突路徑增長，他們將採取它，一路走下去。
喬治亞布魯內裡等[20]用外周神經將損傷部位以上的脊髓連線到損傷部位以下肌肉。他開始時使用一個支配小指手側的尺神經分支，把這個神經移至腿部坐骨神經，使其支配腿部肌肉。他進行數例，之後改變做法，在損傷部位上脊髓和損傷部位下的肌肉之間用神經橋接[21]。布魯內裡等[22,
23]顯示來自脊髓的穀氨酸能脊髓軸突支配肌肉。
張少張[24]做了數以千計的周圍神經移植，將損傷部位上的神經接到損傷部位下的肌肉，不僅是從臂到腿，而是還有從頸至臂、從上臂和肩部的神經到手、以及從肋間神經到膀胱和腿。肖等[25-30]將腰2或腰3段腹根轉接支配陰部神經(骶2段)，陰部神經是支配膀胱的。這種手術使近80％的患者恢復了膀胱功能。搔刮腰2段皮節就可以啟動泌尿(膀胱排尿)。許多患者的尿流能夠達3英尺。這種手術似乎對脊髓損傷和脊柱裂的病人都有作用。
對我來說，脊髓軸突可生長到周圍神經內，連線末端細胞，這一發現證明它們可以再生，您需要做的就是給為他們提供一個路徑，它們將自己完成全部旅程。它們會製造突觸連線在末端發現的細胞，包括肌肉。然而，更令人驚訝的是來自腰段脊髓的軀體運動神經可以再支配膀胱、使其發揮功能。令人驚訝的原因是泌尿(排尿行為)是一種複雜的行為，涉及膀胱收縮、膀胱括約肌鬆弛、以及膀胱排空後的停止能力。用體神經來介導這一複雜的反應是令人驚奇的。
慢性脊髓損傷的恢復是可能的
恢復是一個自然規則，脊髓損傷後也不例外。由於大部分人是不完全性脊髓損傷，大多數人功能顯著恢復。即使是那些所謂的“完全性”脊髓損傷，通常也會恢復1個或多個節段。這對大多數相信脊髓損傷後不能恢復的人來說可能會覺得驚奇。脊髓損傷後的自然恢復可以使我們深入瞭解其機制[31]。首先，恢復往往是緩慢的，可能需要幾年的時間。其次，反覆培訓可促進和加速恢復。第三，功能缺失並不一定意味著結構也缺失。這些將依次討論如下。
大多數人在原損傷數年後，仍繼續恢復一些功能。舉例來說，克里斯托弗裡夫，很多醫生證實其為所謂的“完全性”脊髓損傷，也沒有收到任何試驗性再生療法，受傷約2年後開始恢復感覺，直到全身超過75％都有輕觸覺[32-35]。他的肛周感覺敏感，以致必須使用利多卡因乳膏才能幫助他排便。第6年時，他的妻子達娜注意到，克里斯托弗可移動他左手食指。事實證明，他能相當良好的控制左手食指。克里斯托弗還發現，他可以稍微移動他的雙腿。這些恢復的時限和性質與脊髓損傷後自然再生的可能性吻合[36]。
反覆訓練可恢復功能，甚至包括損傷後多年都沒有運用的功能。當某一特定的功能很長一段時間沒有運用，萎縮並不限於骨骼和肌肉，中樞神經系統也可能發生，稱為“習得性廢用”。這是種很明顯的現象，切斷動物背根、去除手臂神經支配，然後讓受試者停止使用手臂，可模擬這種現象。幾個月後，手臂癱瘓。然而，強化和反覆的運動可以恢復功能，即使損傷多年後也如此[37]。強迫性運動療法[38]現在已用於治療多發性硬化症[39]、中風[40]、和許多其他疾病[41]。運動訓練是一種強迫使用練習[42-45]，能夠、並且已經用於恢復病人的運動功能，通常是脊髓損傷多年以後。
最後，神經學家一直認為功能喪失意味著調解功能的結構喪失。然而，中樞神經系統的功能可以抑制多年而不喪失結構。例如，治療動靜脈畸形(AVM)或脊髓減壓可以導致功能迅速恢復。我以前常監測使用接受外科手術或放射治療的病人的誘發電位[3，46-48]。有一位病人是截癱運動員，患胸段脊髓動靜脈畸形。雖然癱瘓了將近7年，但將動靜脈畸形栓塞後，他迅速恢復，並走著出院了。這種功能快速恢復也不可能是由於再生或再髓鞘化。是因為解除了多年來導致抑制功能的病因。
總結和結論
許多人都關注的是，治療脊髓損傷的方法將適用於新受傷的人，不適用於患慢性脊髓損傷者。雖然這些關切是合理的，但重要的是要消除一些常見的誤解。首先，損傷部位以下的脊髓沒有“死”。損傷將脊髓下端與腦和脊髓上端斷開了。痙攣和抽搐證明，較低的脊髓還活著，並且還活得很好。第二，神經、肌肉、骨骼萎縮是可以扭轉的，哪怕是然經過了多年的丟失。最後，脊髓包含一些複雜功能的程式，如步行。那些應該保留了，目標讓足夠軸突重新連線，去啟動和調節這些程式。
約10 ％的脊髓束就足以支援許多複雜的功能，包括步行。例如，人類即使損壞90％的脊髓，仍可以步行，因為大腦不直接控制步行。所有步行的運動都已在脊髓中程式設計。大腦向脊髓的中樞模式發生器(CPG)發出了一個資訊，告訴它行走。脊髓損傷後，可以刺激位於腰2段脊髓的中央模式發生器，來啟動或幫助步行。人類進化冗餘脊髓是因為再生速度太慢，以幫助動物脊髓損傷後生存。
受傷後軸突不斷努力生長。在受傷部位，它們會枯死很短距離，再長回到病灶邊緣。在砸傷動物模型中，一些軸突生長到損傷部位內，但許多都會在病灶邊緣停止生長。拉蒙卡傑描述了損傷部位的軸突帶有終球。這些帶球形末梢的軸突甚至在脊髓損傷20年後的病人中也能見到。由於損傷灶周圍細胞外基質中生長抑制劑聚集，這些終球正是“受挫的”軸突，但仍然試圖在損傷部位生長。
如果你提供一條路徑讓軸突生長，它們會自行完成所有旅程。1980年代大衛和阿瓜約將周圍神經插入脊髓，顯示許多脊髓軸突從長入神經中，並且繼續完成所有路程到達另一端，首次證實了這個理論。托馬斯卡爾斯戴德使用這種方法治療臂叢撕脫，顯示脊髓軸突不僅長入神經而且還支配肌肉。喬治加亞布魯內裡同樣表明，長入周圍神經的軸突是脊髓軸突，而不是運動神經元，它們會形成穀氨酸能突觸。最後，中國張醫生和肖醫生將脊髓各個部位的神經轉接、支配和控制一些失控的器官。
慢性脊髓損傷的恢復是可能的。絕大多數人脊髓損傷後都有明顯恢復，特別是那些不完全性脊髓損傷。即使是所謂“完全性”脊髓損傷的病人，往往多年後仍繼續恢復一些功能。克里斯托弗裡夫就是一個例子。同樣，強化反覆的訓練可以扭轉習得性廢用，包括脊髓損傷多年後的病人恢復運動功能。最後，脊髓內的某些定條件多年能抑制某些功能，消除病因可在幾天內使功能迅速恢復。
4、為了治好，我現在能做些什麼?
脊髓損傷者要努力照顧其身體，防止肌肉和骨骼萎縮，不然會妨礙恢復功能。這包括以維持肌肉和骨骼的督促訓練。他們必須處理好他們的面板、小便和大便。病患者應該避免造成周圍神經和其他功能不可逆的損失。另一方面，重要的是要權衡有益的一些手術，如肌腱轉移能為手無力的人更多功能和依賴性可減低。同樣，某些操作，如Mitrofanoff和膀胱增大可減少膀胱痙攣、提供更大的獨立性，但可能不容易逆轉。最後，許多研究表明，教育層次較高的人，傷後很可能有較好的生活質量和健康。重要的是，人們不要忽略其身體最重要的部分――大腦。
5、對痙攣、抽搐和神經痛，我該怎樣處理?
許多患者都有痙攣(張力增高)、抽搐(自發運動)、以及神經痛(都在感覺喪失的受傷下區)。失去了資訊傳入的神經元往往會過度興奮。脊髓運動神經元與腦的連線斷開後，痙攣是最常見的表現。有一些治療可以減少痙攣。最常用的抗痙攣藥物是巴氯芬(一種刺激脊髓γ-氨基丁酸B受體的藥物)。口服劑量(80-120毫克/天)的巴氯芬可降低痙攣。然而，對某些人這種劑量是不夠的，某些人副作用太多。對這些人，也許低劑量的巴氯芬結合可樂定或替扎尼定會有益，這些是啟用α-腎上腺素受體的藥物。雖然抗痙攣藥物降低痙攣，而且可能會導致肌肉痿和肌肉萎縮。因此，人們應該調節抗痙攣藥物的劑量，以保持肌肉協調性。除非採取高劑量，麻痺肌肉，否則抗痙攣藥物通常不能預防抽搐。然而，加巴噴丁和其他抗癲癇藥物也許可減少抽搐和神經痛。神經痛是感覺神經元去連線後興奮性增高而造成，可能表現為“灼熱”、“冰冷”、或“壓力性”疼痛。加巴噴丁可能耐受，也許需需要高達4000毫克/天的大劑量才能緩解疼痛。在某些人中，低劑量(20毫克/天)的三環類抗抑鬱藥阿米替林(Elavil)可提供神經痛緩解。也可能需要鞘內注射巴氯芬或嗎啡。
6、我該如何活動、活動有什麼好處?
對癱瘓的人來說，運動是比較困難的，也許需要專門的裝置。首先，大多數人每天應該站一兩個小時。可以用站立框架來協助。一種稱為滑動板 6000(Glider 6000)的裝置既可用於站立、也可幫助腿部運動。其次，功能性電刺激(FES)可以用來啟用肌肉。胳膊和腿可以用踏板運動裝置來促進。第三，在游泳池裡練站立、步行、和游泳可讓人在水支援自己的體重的環境下運動。第四，減重平板步行的訓練可改善步行康復。最後，人們應該考慮每年留一兩個月的時間從事全面必要的訓練。在一年餘下的時間，他們需要維持所取得的成績，每天做一小時左右運動。儘管對這一題目很少有正式研究，但許多脊髓損傷者的報道顯示長期使用FES可增加其腿圍。
7、什麼是骨質疏鬆症?其機制和後果如何?怎樣逆轉?
骨質疏鬆症是骨量丟失。它發生在脊髓損傷後，特別是在骨盆和損傷部位下的腿骨。機制還沒好的理解，但似乎與骨骼上的重力和其他機械性壓力喪失有關。在急性脊髓損傷，脊髓損傷後幾天內骨就開始脫鈣，在10天之內尿中鈣有顯著增加(高尿鈣症)。骨丟失的方式，與那些無脊髓損傷長期臥床者相比，要大是2-4倍。增加膳食中的鈣攝入也許能使其減慢，但並不能預防骨丟失。甲狀旁腺激素水平通常在第一年內較低，但在第一年後可能會增加到高於正常水平。腿骨內的骨礦物質密度在一年之內可大幅度(25-43％)下降，並有可能在10年內丟失50％以上。復發痙攣的人骨丟失比軟癱的人較少。骨質疏鬆與骨折發生率高有關聯。例如示範脊髓損傷系統(Model SCI System)報道說，骨折發生率在傷後5年內為14％、10年為28％、15年39％，通常發生在脫鈣最嚴重的骨。完全性脊髓損傷和截癱人士的骨折率比不完全損傷或四肢癱人士高10倍。負重和用功能性電刺激踏車可預防骨質疏鬆。二膦酸鹽(帕米膦酸)和甲狀旁腺素(特立帕肽)可以減少慢性脊髓損傷病人的骨質疏鬆和骨折率。人們正在進行大量研究，尋找治療骨質疏鬆症的有效辦法。
8、什麼是自主神經反射異常?其機制、後果、與治療?
自主神經反射異常(AD)指的是交感神經系統活動加大，常伴有多汗、皮疹、血壓升高、和在損傷部位以上血管擴張。自主神經反射異常通常會導致頭痛，可能是由於腦血管舒張所致。可能會有心率下降和模糊視力。可見鼻塞。40-90％脊髓損傷者可能有自主神經反射異常。胸6以上的脊髓損傷者會更嚴重。自主神經反射異常可由許多潛在原因引發，包括膀胱脹、尿路感染、大小便處理、疼痛或刺激、月經、分娩、性交、溫度變化、衣物過緊、太陽晒傷、和昆蟲叮咬。當自主神經反射異常出現時，醫生通常會作膀胱導尿，以確保尿流通暢;用利多卡因軟膏作潤滑劑用手來檢查是否糞便嵌塞;並消除所有其他潛在的刺激。治療包括使用降壓的鈣通道阻滯劑硝苯地平(心痛定10毫克膠囊)或腎上腺素能α-受體阻滯劑酚苄明(10毫克一天兩次)、美加明(Inversine 2.5毫克口服)和二氮嗪(速降平1-3毫克/千克)。急診室醫生也許不知道如何處理脊髓損傷者的自主神經反射異常危相，病人隨身攜帶一張治療指示卡可能會有幫助。
9、什麼是脊髓空洞?其機制、後果、與治療?
脊髓空洞症是指中央管擴大、出現脊髓囊腫。中央管很小，通常在脊髓磁共振影象(MRI檢查)上看不到。多達15 ％的病人在脊髓中會出現脊髓空洞，5％會因脊髓空洞出現疼痛和功能喪失，出現時間早的為1個月、遲的可以在45年後。疼痛是脊髓空洞症最常見的症狀。其他症狀包括虛弱、感覺喪失、痙攣頻繁、和出汗增加。這些症狀可能因姿勢變化和瓦爾薩瓦動作(即增加胸部壓力)而加劇。它也可能與膀胱反射改變、自主神經反射異常、無痛性關節畸形或腫脹、痙攣增加、感覺和溫度分離、呼吸障礙有關。脊髓空洞可以在核磁共振掃描下看到。在脊髓造影的CT掃描下觀察到，它通常與脊膜或蛛網膜的疤痕形成有關。如有進行性神經功能損失，建議外科干預治療。傳統上，在囊腫與蛛網膜下腔之間放置插管，使囊腫分流，可以處理好脊髓空洞。但如果只是分流，往往一年之內會出現分流阻塞。最近的研究表明，小心去除與硬脊膜成形術(膜移植修補硬脊膜)的粘連，重新建立蛛網膜下腔腦脊液流動，更加有效，可消除80％病例的囊腫。
10、脊髓損傷如何影響性功能?怎樣改善性功能?
大多數胸10以上脊髓損傷者對刺激仍然有反射性勃起。有些人可能持續勃起，稱為陰莖異常勃起。部分人可能需要增加刺激包括振動等，大多數可以射精。在許多人來說，射精可能是逆行性，即射精進入膀胱而不排出來，因為外括約肌可能打開了。逆行性射精應不會有害或造成尿路感染。在男女病人中，都有一個與性交相關嚴重的併發症，就是性高潮時可能出現自主神經反射異常，可以是頭痛和其他相關症狀。這些可以用降壓藥物治療(見上文回答)。此外，性交也可能與痙攣和抽搐增加有關。在胸10以下受傷的人可能損害到負責射精的脊髓中心。許多方法可提高勃起，包括藥物如西地那非(威爾鋼)、真空泵、公雞戒指和陰莖假體。一些研究報告說，“完全性”脊髓損傷婦女可達到性高潮，這可能是通過脊髓外的神經通路。
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