美國食品藥品管理局(FDA)放寬了針對慢性粒細胞白血病(CML)和一類帶有Ph染色體的急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)的治療藥物的選擇。普納替尼ponatinib(商品名Iclusig)獲得了本次的藥品批准，這是在大量患有上述兩種疾病的患者中獲得治療效果的一種多激酶抑制劑。
臨床治療中，同時患有這兩種白血病的患者對伊馬替尼(格列衛)和第二代藥物尼洛替尼(泰息安)以及達沙替尼(柏萊)可產生強烈的應答反應。該類藥物通過抑制白血病細胞上的一種蛋白―絡氨酸激酶，特別是引起疾病的異常BCR-ABL蛋白，從而發揮作用。
然而，30-40％的CML患者對伊馬替尼有抵抗。而這些患者中，只有40-50％的患者經尼洛替尼和達沙替尼治療有效。
“普納替尼的有效性將大幅度的提高多數患有CML和Ph+ALL且對以前的絡氨酸激酶抑制劑療法有抵抗的患者的治療效果。”美國德克薩斯大學醫學部安德森腫瘤中心白血病研究部的醫學博士Jorge Cortes教授如是說。
Cortes還說：“不論患者的突變情況如何或是處於哪一疾病階段，我們都可以觀察到其臨床應答反應。這對於白血病患者來說是一項新的有價值的治療選擇。"
填補治療空白的新藥
普納替尼是過去四個月內FDA批准用於治療CML和Ph+ALL的第三個藥，這給腫瘤醫生在治療該類患者時提供了很大的選擇空間。
這三個被批准藥物的臨床試驗都是由Cortes帶頭開展。另外兩個藥分別是伯舒替尼(伯舒力)和奧馬西他辛(新銳博)。以前獲得批准的3種CML療法的臨床試驗也是由Cortes和其他白血病研究部的工作人員帶頭完成。”擁有儘可能多的治療方法來治療腫瘤對於我們來說是十分重要的，因為單一藥物或聯合療法對所有病人有效的這種情況極為少見。“Cortes說。
”這些新藥填補了治療中的不同空白，所以它們可以通過不同的途徑來服務於我們的患者。“Cortes說道”我們希望能為他們所有人提供有效的治療選擇。“
普納替尼(Iclusig)
由ARIAD製藥公司開發的普納替尼，旨在對抗難治性突變。其中最為突出的要數T35I突變，它可在高達20％的患者中表達，從而阻礙其他絡氨酸激酶抑制劑與突變蛋白的結合位點的結合。
在今年12月上旬於美國亞特蘭大舉辦的第54屆美國血液學會年會及會展中，Cortes提出了一個關鍵性二期臨床試驗。試驗顯示，普納替尼可對早期CML以及加速期和急變期CML――突變最嚴重且難以治療的晚期CML，產生應答。
在針對早期CML患者的15個月的中期隨訪中，267人中有149人(56％)以細胞遺傳性應答為主(帶有Ph染色體的細胞≤35％)，其中有46％的隨訪者表現為完全細胞遺傳性應答(骨髓中無帶有Ph染色體的細胞)。
64例伴有T315I突變的慢性期CML患者中，45例(70％)表現為細胞遺傳性應答為主，其中有66％達到了完全細胞遺傳性應答。處於加速期和急變期的CML患者中，以血液學應答為主(血中多數CML細胞減少)的比例分別為57％和34％。
伯舒替尼(伯舒力)
九月份獲得FDA的批准通過的伯舒替尼是一種第二代絡氨酸激酶抑制劑，它可對抗許多引起抵抗的BCR-ABL突變。但是也有例外，那就是T315I突變，只有普納替尼才對這一突變治療有效。
"伯舒替尼與達沙替尼、尼洛替尼的作用效果相當"Cortes說，“伯舒替尼與另外兩種藥物的明顯差異在於它只作用於BCR-ABL和SRC，抑制其表達，活動特異性更好，這使得其嚴重的藥物副作用更少。”
例如，伯舒替尼不會引起可由其他絡氨酸激酶抑制劑導致的心臟毒性或胰腺炎。”在我們試圖為患者選擇一種合適的藥物時，伯舒替尼是一個不錯的選擇。對於那些伴有其他併發症或伴隨狀況的患者，這可能是他們最好的選擇”。Cortes說。
伯舒替尼為人熟知的商品名為伯舒力，它由美國輝瑞製藥公司(Pfizer)投入市場。
奧馬西他辛(新銳博)
奧馬西他辛的作用機制完全不同於其他五種絡氨酸激酶(抑制劑)。它是通過阻礙異常BCR-ABL蛋白的合成而發揮作用，而不是抑制BCR-ABL蛋白活性。
“這對於那些使用其他絡氨酸激酶抑制劑無效以及那些無法耐受其他絡氨酸激酶抑制劑的患者來說，是一種重要的治療選擇,"Cortes說道。“少數這樣的病人需要通過尋求新的治療方法來得到好的療效。”
奧馬西他辛是一種已用於治療CML多年的臨床用藥(高三尖杉酯鹼)的合成藥，它源自在中國發現的一種常青樹。雖然它不能像普納替尼和其他藥物那樣抑制異常蛋白的活性，但是奧馬西他辛可抑制BCR-ABL蛋白的表達，對抗作用於具有藥物抵抗性的CML――包括T315I突變型CML。
其商品名為新銳博，該藥由以色列梯瓦製藥公司推向市場。聯合奧馬西他辛和絡氨酸激酶抑制劑的臨床試驗已在計劃之中。
接下來：個性化治療，根治CML
在格列衛(伊馬替尼)獲得FDA批准前，CML患者的5年生存率只有50％左右。現在，通過之前這三種已獲審批藥物的治療，CML患者的5年生存率達到了90％。其中，格列衛(伊馬替尼)和泰息安(尼洛替尼)由瑞士諾華製藥公司推向市場，柏萊由德國百時美施貴寶公司投入市場。
Cortes提醒道，雖然如此，我們仍然面臨著許多重大挑戰。“我們需要鑑別每種藥物分別適用於哪些病人。比如，伊馬替尼治療哪類患者療效好，而哪些病人需要以新藥為起始用藥?”他說，“目前，我們對每位患者治療藥物的選擇都是從伊馬替尼、達沙替尼或是尼洛替尼開始。”
另外，雖然當前的治療藥物將CML降低到了極低甚至是不可探測的水平，但是大多數患者還是必須堅持藥物治療來防止復發。“我們希望能夠獲知一個確切且有把握的時機，當患者達到那個水平時，疾病不會復發從而停止治療。”
“為了能夠達到這個目標，我們必須開發一種可靠的工具來幫助我們判斷疾病完全根除和大多數病人通過有效治療得以治癒的臨床治療終點，”Cortes說。“在目前這兩個領域的研究上，我們還需做出很多努力。”
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