隨著喹諾酮類(quinolones,QNs)藥物的臨床長期廣泛應用，QNs引起的臨床副作用逐漸表現出來，尤其是對兒童關節軟骨的損傷越來越受到研究者們的關注。本文就喹諾酮的一般性狀與關節軟骨的關係及其引起關節軟骨損傷的一些假說做以下闡述。
一、喹諾酮類藥物的性質與結構
喹諾酮類藥物(quinolones,QNs )，是一類全化學合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，生物利用度高，組織細胞內滲透性好，價格便宜，用藥方便，不良反應少等特點。該類藥為殺菌劑，其抗菌的作用機制是通過抑制細菌DNA螺旋酶而影響細胞DNA的正常形態與功能 ，從而達到殺菌的目的。臨床上可用於急、慢性、全身和區域性細菌性感染患者，尤其在治療囊性纖維化時療效較顯著。目前在臨床上廣泛使用的代表藥物有環丙沙星、氧氟沙星等。
喹諾酮的化學結構不僅決定了它們的抗菌活性，而且與其不良反應密切相關，因此，弄清其構--效關係和結構--不良反應關係是十分有意義的。其最主要的母核結構有二種:喹諾酮核和1,8-萘啶酮核(見圖1)。目前臨床上所用的氟喹諾酮都是在此雙環結構的基礎上發展起來的。1-氮是必須的。它們的結構共同點是3-羧基、4-氧代和6-氟取代，其他位置可連線不同的取代基。
母核各位上的取代基與喹諾酮的抗菌活性、對細菌的DNA螺旋酶的結合及其藥動學等相關。總之，氟哇諾酮的抗菌活性是由喹諾酮核或萘啶酮核及其各位置上的取代基共同決定的。取代基通常可增強或降低藥物的抗菌活性，改變藥物動力學性質或生物利用度。
二、關節軟骨的基本結構
關節軟骨由軟骨細胞(chondrocyte)和細胞外基質(matrix)組成，從物理形態上可分為兩部分：一部分是固態物質，包括軟骨細胞、膠原、蛋白多糖和其他的糖蛋自;另一部分是液態物質，包括水和離子。細胞外基質佔總體積的98％-99％，主要由膠原、蛋白多糖和水組成，還有少量的糖蛋白和其他蛋白。
軟骨細胞與基質，是關節軟骨的兩個基本組成，軟骨細胞賦予軟骨以結構，基質則圍繞在軟骨細胞周圍，使軟骨具有彈性和張力強度。
三、喹諾酮類藥物對關節軟骨的影響
有關QNs的不良反應，文獻也有較全面的報道。主要有消化道反應，中樞毒性，心臟毒性，面板反應和光毒性，血液毒性，肝、腎毒性等，均屬A型不良反應，與劑量關係較大，停藥後一般可恢復，合理用藥可減少不良反應的發生率。
對軟骨的毒性作用也有較全面的報道，國內眾多的動物實驗結果表明QNs確實對幼齡動物負重關節有損傷作用，其損傷程度與動物的年齡和藥物濃度有關係，年齡越小濃度越大，關節軟骨損傷越嚴重;國外也有報道臨床上對幼兒應用QNs治療後，未見有關節異常，這部分學者認為人和動物存在種屬差異性，人的關節軟骨對QNs不敏感，而且臨床治療劑量遠低於實驗劑量，主張臨床可用於兒科治療
當前，對QNs的軟骨毒性是否會影響兒童生長髮育，仍是個爭議較大的問題.
劉明亮的動物試驗結果表明，所有哇諾酮類藥物均具有潛在的關節毒性，但它們誘發幼齡動物關節病(特別是負重關節)的危險大於成年動物。不同種類動物的一些研究顯示，儘管觀察到的臨床症狀表現出可逆性(如步態改變)，但組織形態學的變化是完全不可逆的。目前還不知道是否動物中關節軟骨早期的改變是否可逆。
劉曉巖等[12]對用喹諾酮後的軟骨做組織學檢查結果顯示：
光鏡:正常對照組可見軟骨表面光滑，軟骨細胞排列及其基質正常。給藥組可見軟骨層變薄，軟骨細胞數量及其基質減少，膠原纖維增生，血管增生，部分軟骨可見軟骨膜增厚，停藥四周後可見軟骨囊鈣化。
以上變化同一停藥時間，不同劑量組間存在差異，高、中劑量組較 重，低劑量組較輕，而不同的停藥時間，同一劑量組間無明顯差異。
電鏡：正常對照組軟骨細胞及其胞漿形態基本正常。給藥組部分軟骨細胞核固縮，染色質消失，細胞器崩解，細胞膜部分割槽域消失，細胞周圍透亮區消失，只見細胞殘影。
上述這些改變在不同停藥時間，同一劑量組間有顯著性差異，剛停藥時，病變嚴重，隨著停藥時間的延長，病變有所減輕，停藥四周時，病變仍未完全恢復;在同一停藥時間，不同劑量組間，並無明顯的差異，光、電鏡結果表明，大、中、小劑量都可造成軟骨細胞的損傷。
同時Nagai也稱[13]，QNs引起關節軟骨損害特徵形態學改變是關節軟骨糜爛、水泡樣變性，關節腔非炎症滲出和細胞浸潤;軟骨基質丟失，形成裂縫和空腔，軟骨細胞壞死、減少或消失;非硫酸鹽軟骨素完全消失，Ⅱ型膠原含量下降;軟骨細胞核固縮，細胞內粗麵內質網和線粒體腫脹。
關於臨床應用QNs出現關節病變也有報道，但發生率不高，且大多是可逆的，一般在給藥後數日或數週內出現，症狀為關節腫脹或僅表現為疼痛。如：Bertino報道，634例3d～17a的未成年患者(主要為CF疾病患者)用環丙沙星治療，8例(1.3％)出現可逆性關節痛，均為女性，停藥後均恢復，但部分患者再次用藥後未出現同樣的症狀。
Hampel稱，1 795例2 030次使用環丙沙星的病例報道中，31例出現關節疼痛，發生率為1.5％。Burkhardt綜述了臨床個案報道，10例14～17a的未成年人，使用QNs後發生了關節疼痛或腫脹，其中7例是用培氟沙星，2例是用環丙沙星，1例是用萘啶酸，其中9例X片檢查軟骨組織未發現異常，臨床症狀在停藥一段時間後消失，只有1例17歲患心內膜炎、腦膿腫患者用培氟沙星4周後出現雙側膝關節腫脹，X片檢查有軟骨破壞，後行雙側膝關節置換術，病理檢查骨骺壞死，滑膜、軟骨纖維化。
在國內，根據曲芬等報道，中晚期孕婦引產前因感染口服QNs，引產後胎兒軟骨藥物濃度大於血藥濃度，且電鏡下發現關節軟骨細胞腫脹，線粒體、內質網擴張，這也是很好的QNs對胎兒軟骨細胞損傷的證據。
當然也有一些用喹諾酮藥後對關節沒有影響的學者報道。如：Martell報道，7例年齡<32周齡幼兒，2例使用環丙沙星，5例使用培氟沙星，均無不良反應發生與正常幼兒相比，體重、身長、頭圍沒有區別.另外，Richard報道[18],108例未成年CF疾病患者，採用隨機對照試驗，將環丙沙星與傳統治療相比較，2組關節軟骨在治療前後核磁共振、超聲波的診斷方面，無統計學差異。
因此，面對眾多學者的臨床報道不同結果的爭論，喹諾酮藥物是否對關節軟骨有影響還有待於做進一步的探討和研究。
四、喹諾酮類藥物對關節軟骨影響機制的假說
㈠遊離鎂離子的減少
目前對這方面的研究頗多，可能與3位羧基和4位羰基有關。
從1950年起就有資料顯示，在鎂缺乏飲食餵養的幼狗中，步態改變與給予喹諾酮類藥物後所觀察的描述非常相似。在鼠中，鎂缺乏飲食餵養9天或更長時間後，觀察到關節軟骨損傷不能與喹諾酮類藥物引起的損傷相區別[20]。QNs是鎂離子螯合劑，造成區域性鎂離子的缺乏，影響了鎂離子依賴的整合素的功能，阻礙了整合素與細胞基質的訊號轉導，導致了細胞基質的退變，進而損傷了軟骨細胞;實驗也發現損傷部位的整合素表達是降低的[21]。
研究還發現，QNs的使用與低鎂飲食對軟骨損傷有協同作用,而在體外實驗中，細胞培養液中加入鎂離子可部分對抗由給予QNs引起的毒性。根據這些發現，假定在關節軟骨中鎂的螯合作用可能是重要的導致隨後不良反應的因素，包括最終引起不可逆的軟骨損傷的形成，這是因為其在細胞表面受體水平上阻滯了軟骨細胞整合的傳導訊號，後者具有保持軟骨基質的作用。
通過補充鎂製劑或維生素E可降低喹諾酮誘發的軟骨損傷，這一事實進一步證實了喹諾酮的螯合活性與其軟骨毒性之間的相關性。
㈡活性氧的產生。
應用流式細胞儀檢測體外培養的軟骨細胞的氧化，結果氧氟沙星和諾氟沙星l0mg・L-1均誘導細胞內活性氧H2O2的產生增加，從而使細胞外基質成分(膠原、透明質酸酶)結構破壞[23]。
㈢DNA拓撲異構酶的抑制。
軟骨細胞是QNs作用的主要靶部位，QNs通過抑制軟骨細胞的DNA拓撲異構酶，從而損傷軟骨細胞。
綜上所述，面對越來越多的關於喹諾酮對關節軟骨不良反應的實驗研究和臨床報道，人們對這些關節併發症是否真是哇諾酮的毒性誘發所致將會產生極大的興趣,本人認為若是能夠進行一項大規模、隨機雙盲對照試驗，試驗物件包括出現關節症狀患者及其囊性纖維化患者,再對他們進行短期、中期和長期的跟蹤隨訪。同時設定一個對照組，對哇諾酮組和其他安慰劑組之間的關節併發症發生率進行詳細比較。所得結果必將對喹諾酮是否有關節軟骨不良影響的確定產生積極影響
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