室間隔缺損有自愈的可能性，室間隔缺損自愈一般發生在3歲以內，尤其是1歲以內，隨著年齡增長，室間隔缺損自愈的可能性減少。小的缺損自愈率高，大的缺損自愈率低。合併肺血管改變或肺動脈高壓者很難自愈；幹下型缺損未見自愈者，且容易發生主動脈瓣脫垂。
簡單的概括來說，只有少數嬰兒期發現的、尺寸在0.5cm以下的先天性房間隔缺損、室間隔缺損有自愈的可能。儘管0.5cm以下的先天性房間隔缺損、室間隔缺損單純血流動力學影響不是很大，但是，由於這兩類疾病有不同的併發症和對身體潛在的影響，比如矛盾血栓、感染性心內膜炎和腦膿腫，這些好發於成年病人，尤其是60歲以後，由感冒等感染引發並加重，故即使小時不治療，現在主張到成年人很小的房、室缺也要治療。
部分小的室間隔缺損也是在小孩反覆感冒發燒、血流衝擊三尖瓣結構或室缺邊緣，導致心內膜增生而逐漸關閉室缺，也就是說是冒著小孩患感染性心內膜炎的風險來換得的“自愈”。因此，對於這些患者，所有的醫生都認為應該定期複查心臟超聲，如果出現心臟擴大，出現X線下肺充血等，應及時手術。
房缺直徑大於1.0 cm、腔靜脈竇型房缺、右室增大及6歲以上的房缺自然癒合機會很小。巨大的室間隔缺損，25％-50％在1歲內因肺炎、心力衰竭而死亡。因此，心力衰竭反覆發作嬰兒應行缺損修補治療。
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