引言
正常眼壓性青光眼是眼底和視野出現特徵性青光眼損害，而眼壓始終保持正常的一種臨床狀態。雖然眼壓水平依然處於統計學的正常生理範圍，但視神經卻發生了與原發性開角性青光眼同樣的病理損害[1]。近年來NTG的發病年齡呈老年化趨勢，在一項新加坡華人中進行的調查表明，60歲以上的老人青光眼發病率為4、8％。其中61％為NTG[2]。本文主要對近年NTG的發病機制和治療方向的研究狀況做一綜述。
1、正常眼壓性青光眼的發病機制
現代對NTG發病機制的研究主要集中在血管因素、機械因素和自身免疫因素三方面。
1、1機械因素 由於視乳頭篩板的組織學差異及其發育型缺陷和退行性改變，導致篩板上下兩區域結構薄弱而不能承受正常水平的眼壓，使此處發生軸漿流傳輸阻滯，進而引起腦源性神經因子剝奪，啟動上下弓形區內節細胞的凋亡，形成青光眼性的視乳頭凹陷和功能障礙。因而對於NTG患者來說，眼壓的正常與否不再單純依據一般群體統計學正常範圍的含義，需要重視“個體耐受眼壓”。已有研究表明在NTG患者中，較低的靶眼壓水平(降低30％和更多的眼壓水平)能減緩病變，控制遠期的視野損害[3]。Nakagami等[4]調查了至少經4a的眼部降眼壓治療的64例NTG患者的視野損害情況，發現在降眼壓治療76mo後視野穩定的可能性為56％。
1、2血管因素 眼部血迴圈受多種因素的調控，如血液粘稠度或凝固性、血管舒縮功能、血管自身調節機制及灌注壓水平等。當視神經的灌注壓不足以供應視神經的血流時，則將產生視神經損害。而視神經血供自動調節障礙，亦可增加視乳頭對壓力所致的缺血的易感性。陸雲峰等[5]對8例正常人，10例POAG患者和7例NTG患者，採用眼外負壓杯吸引誘導眼壓升高，發現眼壓升高時，NTG患者的視乳頭血流量下降幅度較正常組和POAG組更明顯，且解除負壓吸引後，血流量無明顯增加，提示NTG患者的血管自身調節能力有明顯的損害。Plange等[6]也報道NTG患者的球后血管的血流速度減慢，且呈高壓狀態。並有研究[7,8]通過測量的血漿血管內皮生長因子、vWf 因子水平和血漿C反應蛋白水平，推測NTG患者視神經損害的發病機制可能與異常的血管滲透性和血管內皮的損傷/功能失調以及血管炎性過程相關。
1、3自身免疫因素 自身免疫調節功能的紊亂可能導致使患者本身視網膜及神經纖維中的某些成分改變並表現自身抗原性，引發自身免疫反應，導致視神經及視網膜的損害。Yang等[9]調查發現，NTG患者的血漿中淋巴細胞亞群(CD8、CD3)和HLA-DR的抗原表達均增加，且可溶性白細胞介素-2受體(SIL-2R)滴度也升高。Tezel等[10]的研究也發現NTG患者視網膜細胞的熱應激蛋白(HSP60和 HSP 27)的免疫著染增加。
2、正常眼壓性青光眼的治療
目前臨床上NTG的治療途徑主要有：①降低眼壓;②改善視乳頭血液灌注及微迴圈;③保護視神經。
2、1降眼壓的方法
2、1、1手術治療 濾過性手術對降低NTG患者的眼壓起著很大的作用，但手術僅限於視野和眼底損害不斷進展的病例。採用穿透全層鞏膜的濾過性手術或聯合五氟尿嘧啶(5-FU)或絲裂黴素C(MMC)等輔助藥物，可以獲得更低的術後眼壓，但術後併發症的發生率亦隨之增加。Shigeeda等[12]評價了23例在術前視野損害有明顯進展的NTG患者，在經應用抗代謝藥物的小樑切除術至少5a後，眼壓降低約31％，而視野損害亦減慢。發現眼壓下降約34％，術後併發症有淺前房(6眼)，脈絡膜脫離(9眼)，低眼壓性黃斑病變(7眼)，濾過泡漏(1眼)，白內障發展(3眼)，和濾過泡炎症(2眼)。因此手術應慎重對待，並且術後複查也是必須的，以避免嚴重的術後併發症。有人認為氬鐳射小樑成形術可降低NTG患者的眼壓，但其效果尚不肯定或有限。但氬鐳射小樑成形術至少可作為最大耐受量藥物治療和濾過性手術之間的一箇中間手段，對NTG的治療有所幫助。
2、1、2藥物治療 ①β-腎上腺素能受體阻滯劑：目前應用的有5g/L噻嗎心安(Timolol)，10～20g/L卡替洛爾(Carteolo, Mikelan美開朗)，5g/L左布諾洛爾 (Levobunolol,Betagan貝他根)，5g/L倍他洛爾等。前3種是非選擇β腎上腺素能受體阻滯劑，貝特舒為選擇性β1腎上腺素能受體阻滯劑，且同時具有Ca2+拮抗作用，能顯著增加眼血流。Tomita等[15]調查62例3a以上病程的NTG患者，發現噻嗎洛爾單獨應用能降眼壓13％～15％，且對視野有保護作用。但同時Chen等[16]也發現12例NTG患者進行12wk的20g/L美開朗的治療後，視網膜中央動脈和睫狀後長動脈的平均壓力指數明顯下降，提示20g/L美開朗的治療可能增加NTG患者的血管阻力，這可能歸因於其內在的擬交感活性。因此，對於NTG患者，非選擇β-腎上腺素能受體阻滯劑可能影響血流，其藥物的選擇和用藥時間的確定需慎重考慮。②擬腎上腺素藥物。現多使用的有10～20g/L腎上腺素，1g/L地匹福林(Dipivefrin,保目明)，2～5g/L酒石酸溴莫尼定(Brimonidine,Alphagan, 阿法根)等。地匹福林作為一種腎上腺素前體藥，入眼後經水解為腎上腺素而發揮其藥理作用。酒石酸溴莫尼定作為一種選擇性α2腎上腺素受體激動劑，可抑制房水生成及增加鞏膜―葡萄膜房水外流，且有神經保護作用。Liu等[17]給予28例NTG患者2g/L阿法根4wk的治療後，發現眼壓平均降低2、5±1、3mmHg，其中28例患者中9例(33、3％)眼壓維持在12mmHg以下。Gandolfi等[18]亦發現16例NTG患者經2g/L阿法根治療30d後，平均眼壓降低約18％，且4例眼壓較治療前下降了30％。他們均認為短期內，阿法根對NTG患者有顯著的降眼壓效果。③前列腺素類藥物。如0、05g/L拉坦前列素，1、5g/L烏洛前列酮，0、3g/L貝美前列素，0、04g/L曲伏前列素等。Otori等[19]對30例POAG，1例高眼壓和21例NTG患者分別用1、5g/L烏洛前列酮和0、05g/L拉坦前列素治療4wk後，發現治療後的平均眼壓下降率分別是16、6％和28、9％。同樣Ang等[20]調查了76例用0、05g/L拉坦前列素治療的NTG患者(平均治療11mo)，平均日間眼壓降低了17％，最高日間眼壓降低了19％，且10％的患者的眼壓下降達到30％。也有研究證明[21,22]，NTG患者在經0、05g/L拉坦前列素治療後，降眼壓的同時眼灌注壓亦增加，視盤血流灌注得到改善。前列腺素類藥物可有效的降低眼壓並增加眼灌注，改善眼血流，這對於有多種發病機制的NTG患者來說，更加有治療意義。④碳酸酐酶抑制劑：如乙醯唑胺，2～3g/L布林左胺，20g/L多佐胺等Klemm等[22]對8例NTG患者進行3～5wk的派立明的治療後，發現眼壓下降了20％。Harris等[23]給予20例NTG患者4wk的杜噻醯胺治療後，也發現其能顯著的降低眼壓，不改變眼灌注壓卻能明顯減少顳側視網膜的動靜脈交通時間。且指出其降壓效果在治療後2wk最為明顯[24]。最近Zeitz等[25]也證明杜塞醯胺能加速NTG患者的心臟收縮末期的脈絡膜動脈血液流速。由此可見，區域性碳酸酐酶抑制劑有良好的降眼壓作用，能改善視神經血流且減少了全身的副作用，與其它降壓藥合用有協同作用，其臨床應用正逐漸增加。
2、2改善視乳頭血液灌注的方法
2、2、1鈣拮抗劑 鈣通道阻滯劑通過阻滯鈣通道，抑制細胞外鈣離子的內流，引起外周血管擴張。包括硝苯地平，尼莫地平，尼伐地平，洛美利嗪等[26]。現已有大量研究表明，全身應用鈣通道抑制劑能增加NTG患者的視盤血流速度，防止視野缺損的進展和改善視神經乳頭血流。Yamamoto等[27]對25例NTG患者予尼伐地平2mg口服(2次/d)的治療，4wk後發現心臟舒張末期時的視網膜中央動脈和睫狀後長動脈血流顯著增加，而阻力指數顯著減少。新近調查[28,29]提示洛美利嗪，可保護神經細胞以對抗視網膜神經毒性，改善眼血迴圈，而有最小的副作用，對於治療NTG引起的神經元損害有其臨床可能性。雖然鈣通道阻滯劑能增加NTG患者的視盤血流速度，從而改善視神經供氧，保護視神經和視功能，但其降血壓的副作用發生率高，某些患者甚不能耐受，有鑑於此，其藥物的選擇，用藥時機和用藥時間均需謹慎掌握，多在雖經區域性藥物和手術而患者視神經損害仍惡化時使用。
2、2、2其它藥物 某些能改善全身血迴圈的藥物，如銀杏葉提取物(GBE)，溴長春胺(Brovincamine)等，現正研究其對於NTG的治療作用。銀杏葉提取物的作用主要有降低血液粘滯性，拮抗血小板活化因子受體，增加神經元對缺氧的耐受性，調節神經遞質和防止細胞膜的自由基損傷。Quaranta等[30]對27例存在雙側視野缺損的NTG患者，進行了安慰劑對照的、前瞻性隨機雙盲交叉試驗，結果發現經銀杏葉提取物治療後，視野有明顯改善。但需長期維持用藥，其對NTG患者的作用持續時間及最佳給藥方案有待於進一步研究。而溴長春胺具有增加血流量，尤其對椎動脈及頸內動脈有明顯增加血流量的作用，還可阻斷Ca2+通道，鬆弛血管平滑肌。Koseki等[31] 調查了52例接受口服溴長春胺連續2a的治療的NTG低眼壓患者後，發現其能減緩NTG患者的遠期視野損害的發展。但這些研究還僅限於實驗階段，其臨床的應用還需得到進一步的研究。
2、2、3其它防治措施 積極治療NTG患者所患的影響血迴圈的器質性血管疾病，如糖尿病，高血壓，低血壓，血脂升高，外周血管病等;緩解血管痙攣，避免引起血管痙攣的誘因(寒冷、尼古丁、緊張等)以及引起血管收縮的藥物;調整情緒，保持良好的心理狀態等，通過這些措施，在一定程度上可能避免病情的惡化。
2、3神經保護治療 青光眼視神經保護治療是指阻斷或延緩神經節細胞原發性和(或)繼發性損傷的治療方法。目前這一領域的研究包括基因治療、穀氨酸拮抗劑、鈣通道阻滯劑、自由基清除劑、NO合成酶抑制劑、β受體阻滯劑、α2 腎上腺素能受體激動劑、疫苗接種等[32,33]。它和包括降眼壓藥在內的其他手段一起來減少各種原發性和(或)繼發性致病因素對視網膜神經節細胞的損傷。然而人們在青光眼視神經保護治療方面進行大量的研究，大多處於動物實驗階段，所發現的藥物是否真正具有視神經保護效果而又沒有明顯的副作用，還需進一步的研究。而現在報道的應用於臨床的具有神經保護作用的藥物主要有燈盞細辛，彌可保(甲鈷胺)，複方樟柳鹼等。Wang等[34]進行了一個多中心、隨機雙盲的臨床研究發現，經燈盞細辛治療後的青光眼患者視野損害率明顯下降，而這種效果與用藥時間成正比。郭文毅等[35]對29例青光眼患者的48眼，使用甲鈷胺注射和口服治療後，發現其對青光眼性視野損害有穩定作用。而邱遠東等[36]則發現對於青光眼性視神經萎縮的患者，使用複方樟柳鹼顳淺動脈旁註射，可減緩病情發展，改善部分視功能。
3、結語
總之，雖有些報道認為NTG不予治療的自然病程有很大的可變性，有些病情進展明顯，而另外有些卻可能靜止，但對於NTG的病變發展，現仍多數認為是幾種機制的共同作用，仍要求儘可能的降低30％以上的眼壓，以達到NTG患者的靶眼壓水平，減少因眼壓造成的視神經損害，保護視功能。同時，因在眼壓控制後，部分NTG患者的視神經萎縮仍繼續發展，視野進行性缺失，增加眼血流和保護視神經也成為研究的熱點。鈣通道拮抗劑的應用對改善NTG患者的血迴圈有益。而前列腺素類製劑在擁有顯著降眼壓效果的同時，能改善視神經血流，其對NTG患者視功能保護的雙重作用正日益得到關注。與此同時，對視神經保護治療的研究亦日益深入。大量的中藥提取物，如燈盞細辛，川芎嗪，複方樟柳鹼，刺五加等，被應用於青光眼視神經保護的治療中。通過降眼壓、改善血迴圈和神經保護等多方面的綜合治療，保護NTG患者的視功能，提高NTG患者的生活質量將有更好的前景。
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