多發性骨髓瘤（MM）是漿細胞惡性克隆性增殖引起的溶骨性骨質破壞，血清中出現單克隆免疫球蛋白，進而導致反覆感染、貧血和腎功能損害的一種血液系統惡性腫瘤。本病迄今病因未明，遺傳、環境因素、化學因素、病毒感染、慢性炎症及抗原刺激等可能與MM的發病有關[1]。近年來由於新藥的廣泛應用，MM患者的生存時間明顯延長，其罹患第二腫瘤的風險也逐漸被大家認識，尤其是近期的Ⅲ期臨床試驗提示來那度胺可能增加MM第二腫瘤的風險，引發了臨床上對MM患者發生第二腫瘤危險因素研究的興趣[2]。因此我們將目前國際上對該領域的認識進行總結。早在20世紀60年代就有MM繼發急性白血病(acute leukemia,AL)的報道： 364例以馬法蘭＋潑尼鬆（MP）為基礎的化療方案治療初治MM患者，其中有14例（3.8％）繼發AL。但因當時MM患者的總生存率低，繼發AL的總人數較少，並未引起重視。近年來大量研究表明，MM患者較正常人群更容易罹患AL或骨髓增生異常綜合徵(MDS），但目前尚無準確的發生率。儘管關於MM與第二腫瘤的研究資料有限，但大多數研究認為治療因素是第二腫瘤發生的最主要因素[3,4]。因為目前缺乏治療相關第二腫瘤的特異性分子標誌，所以難以評估不同治療方案對第二腫瘤發生的影響。除治療相關因素外，MM本身因素、宿主因素和環境因素等可能也是第二腫瘤發生的影響因素。
治療相關因素
烷化劑
在烷化劑問世之前，MM患者的中位生存時間＜ 1年。20世紀60年代早期，馬法蘭被用於MM的治療，使越來越多的患者生存時間延長。而隨著該類藥物的使用，系列隨訪表明MM患者AL實際發生率為 0.7％-25.0％，較正常人群高 100-200倍，且持續治療MM比間斷治療更易引起AL的發生。在一次長達9年的對476例應用平均3年馬法蘭聯合治療的MM患者隨訪結果顯示，其中有11例發生了AL/MDS，該發生率為相同年齡階段發生AL/MDS的100倍。有研究提出3年內使用馬法蘭的累計劑量是發生白血病最主要的風險因素[5]。但並非所有研究結果都支援烷化劑治療與繼發AL相關，芬蘭的研究者回顧性分析了432例MM患者第二腫瘤的資料，結果顯示患者實體腫瘤發生率與正常人群無異，非霍奇金淋巴瘤及AL則分別增高4.29倍和45.60 倍，但發現繼發AL組與未繼發AL組所使用的馬法蘭劑量及療程差異無統計學意義[6]。但是目前多數學者仍認為化療是 MM治療後發生AL的主要因素，其機制可能是：
(1)導致骨髓抑制和再生反覆出現,使幹細胞增生易發生克隆性改變。
(2)重創骨髓造血幹細胞，使其遺傳基因畸變或重組，白血病細胞的原始克隆得以擴增。
(3)觸發潛在的致白血病啟動因子或活化白血病病毒。
(4)削弱患者的免疫監視系統功能,失去了對畸變的異常細胞和白血病克隆的殺傷和清除能力，使白血病細胞不斷增值。
(5)異常增值的白血病細胞反饋性抑制 MM 細胞的分化和增值[7]。
自體造血幹細胞移植（Autologous hematopoietic stem cell transplantation ,ASCT）
近年有研究認為：與移植前化療相比ASCT本身更像是影響MDS/AL發生的因素：Barlogie 等[8] 回 顧 了1989-2007年間接受ASCT的2418例MM患者，其中105例患者具有MDS相關的細胞遺傳學異常，但僅21例患者臨床表現為典型的MDS，5例為急性髓系白血病（AML）。Krishnan等 [9]等對1989-2009年行ASCT的841例MM患者進行回顧性分析，結果顯示有60例患者出現第二腫瘤，非黑色素瘤面板癌（27例），MDS和AL（9例）較為多見；並且行ASCT後10年內繼發第二腫瘤的發病率為15.7％。但是這些研究的缺陷在於並未對MM患者ASCT前化療方案及週期進行分析，因而不能更準確地說明MM繼發第二腫瘤和ASCT有關。而更多的研究指出ASCT前的化療才是MM繼發第二腫瘤的真正誘因。Govinedarajan [10]等將188例行ASCT的患者分為兩組，一組為移植前接受不超過1個療程的烷化劑化療，一組則接受更長時間的烷化劑化療；兩組患者均接受大劑量CTX動員及大劑量馬法蘭預處理。結果發現第一組患者隨訪36個月無繼發MDS/AL的病例，而第二組隨訪29個月時有7例患者繼發MDS；且研究認為ASCT前的常規化療是MM繼發MDS/AL的一個誘因，而與ASCT前的清髓治療，移植後維持治療和其他治療無關[8]。2011年Mailankody等[11]總結了1986-2005年間瑞典8740例MM患者資料時也發現，1995年之前與1995年開展ASCT後罹患MDS/AML的風險差異無統計學意義，進而支援ASCT並不增加MM繼發MDS/AML的風險。Razavi等[12]對1973-2008年2021例MM患者進行回顧性分析也得出同樣的結論。因此ASCT在MM繼發第二腫瘤中的作用並不明確，相反，以上相關研究在某種程度上說明了移植前的常規化療在MM繼發第二腫瘤的過程中扮演著很重要的角色。
沙利度胺
目前，關於沙利度胺和MM繼發第二腫瘤的研究較少。Usmani[3]等進行的TT2臨床研究對比了DTPACE（地塞米松＋沙利度胺＋順鉑＋多柔比星＋環磷醯胺＋依託泊苷）及DAPCE（地塞米松＋順鉑＋多柔比星＋環磷醯胺＋依託泊苷）化療後行ASCT，並分別行沙利度胺或安慰劑進行維持治療，兩組患者第二腫瘤的發生率差異無統計學意義。瑞典的一項研究根據沙利度胺上市的時間將MM病人分為2組，結果表明，2000年之前和2000年後兩組MM病人繼發第二腫瘤的風險無明顯統計學意義
硼替佐米
SanMigue [14]等對682例MM初治患者分別給於VMP和MP6週期後，進行長達70個月的隨訪，結果顯示VMP組繼發第二腫瘤者佔6％，MP組繼發第二腫瘤者佔4％，差異無統計學意義。目前研究尚未發現硼替佐米可以誘發MM第二腫瘤，但是由於該藥上市時間較短，長期隨訪資料尚不能獲得，因此關於硼替佐米能否發誘發MM第二腫瘤不得而知。
來那度胺
近年來發表的來那度胺維持治療的3個隨機Ⅲ期臨床試驗，認為來那度胺維持治療增加第二腫瘤的風險。IFM200502和CALGB100104臨床試驗組在年齡小於65歲MM患者移植後應用來那度胺維持治療，第二腫瘤發生率分別為5.5％及6.5％，而安慰劑對照組則分別為1.0％及2.5％；MM015臨床試驗組發現年齡大於65歲的MM患者MPR（馬法蘭＋潑尼鬆＋來那度胺維持）組第二腫瘤的發生率增加。然而3個隨機Ⅲ期臨床試驗均證實來那度胺能使MM患者在無進展生存方面獲益[15-18]。其他研究也表明MM治療後應用來那度胺進行維持治療可能與繼發第二腫瘤有關[19-20]。但是相關學者則提出相反的觀點，Pratt[21]通過meta分析表明MM患者在應用來那度胺治療後發生第二腫瘤的風險很小，遠比MM本病引發的死亡率低，並指出類似的研究應該更加註重分析來那度胺的劑量和維持時間、是否聯合其他方案及患者個體因素。目前關於MM繼發第二腫瘤規模最大的一項臨床研究通過對1973-2008年共2012例MM患者進行資料分析，結果顯示在新型藥物來那度胺出現前後，繼發第二腫瘤的風險無明顯差異（P=0.43）[12]。因此來那度胺仍需要長期隨訪獲得更多的臨床資料去探究其是否能誘發MM第二腫瘤。
MM本身因素
第二腫瘤發生的機制很複雜，MM本身因素可能與其相關，但臨床上難以獲得未經治療的MM合併第二腫瘤的資料。瑞典一項大規模的臨床研究[11] 通過對1986-2005年間的5652例意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）患者罹患MDS/AML的資料進行分析，發現其發生MDS/AML的危險度為繼發第二腫瘤患者的8.01倍，危險因素包括IgG型及IgA型MGUS及M蛋白大於15g/L，因此這項研究間接證實MM患者存在發生髓系腫瘤的風險。Salazar等[22]研究表明成纖維細胞生長因子受體3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3）的啟用可以通過NF-κB訊號通路誘發MM及膀胱癌的發生。Arkansas課題組目前正對MM治療後繼發第二腫瘤的患者進行全骨髓的基因組分析，蛋白組學及單核苷酸多型性分析，進而對易誘發第二腫瘤的患者進行診斷，這項研究將對臨床具有很重要的意義[3]。
宿主因素
遺傳學改變在MM患者疾病的進展及預後判斷中起重要作用，研究表明MM繼發第二腫瘤的患者CD34表達水平下降，但是具體機制不詳，並且有研究發現繼發MDS或存在MDS相關細胞遺傳學異常的MM患者在幹細胞採集中CD34+細胞數偏少，這些均表明宿主本身存在的骨髓異常可能與繼發第二腫瘤有關[23]。但潛在的分子遺傳學異質性在第二腫瘤發生發展中的作用有待於進一步研究。不同MM患者的基因多型性在藥物蓄積及效應方面可差異高達95％，且其在編碼藥物代謝相關酶系、DNA修復、藥物轉運等方面均存在不同程度的差異，從而使MM患者對第二腫瘤的易感性存在差異。
除上述因素外，其他因素也可誘發MM繼發第二腫瘤。Razavi等[12]對1973-2008年繼發第二腫瘤的2012例MM患者進行危險因素分析發現：性別（女性多見）、潛伏期（中位潛伏時間為5.21年）、年齡（隨著年齡的增加而減小）、病程的延長可以誘發MM第二腫瘤。不同種族的MM患者發生第二腫瘤時也存在明顯差異（P＜0.05），其中非裔美國人（African Americans）發生第二腫瘤風險較高（19％）[24]。
我國MM發病率低於歐美國家，MM繼發第二腫瘤多為個案報道。目前尚缺乏類似的大型臨床試驗，MM患者烷化劑及免疫抑制劑治療後是否繼發惡性腫瘤尚不能確定。儘管烷化劑可能存在誘發第二腫瘤的風險，但MM 化療後引起AL 導致的晚期死亡明顯少於MM 不治療引起的早期死亡，因此比較其優劣，像MTX、馬法蘭這樣的烷化劑作為治療MM 的化療藥物仍不應該被放棄[25]。2012年5月，美國 FDA 批准更新了Celgene公司的來那度胺標籤中的安全性資訊，主要加入了該藥治療新近診出的MM患者會提高他們發展第二種原發性腫瘤（特別是AML、MDS和霍奇金淋巴瘤）風險的相關警告內容和注意事項。為此，FDA要求醫患雙方在選擇使用來那度胺治療前必須仔細權衡利弊。但FDA 並未就此做出修改、調整或限制來那度胺治療多發性骨髓瘤的適應證，同時繼續強調“相信來那度胺治療（新近診出的多發性骨髓瘤患者）的益處仍超出其潛在嚴重不良反應風險”。來那度胺由於其抗血管生成作用，被用於前列腺癌、甲狀腺癌、肝細胞癌、胰腺癌、腎細胞癌及黑色素瘤等晚期實體腫瘤，並取得了一定療效[26]。這對MM繼發實體腫瘤的患者來說，起到一箭雙鵰的作用，不僅有抗骨髓瘤活性，還有抗實體腫瘤作用，可以嘗試在臨床中使用。
結 語
總之，MM繼發第二腫瘤是一個多因素整合的過程，具體的發病機制仍有待於今後進一步研究。臨床上治療MM的過程中要綜合多方面因素，權衡利弊並制定個體化治療方案，以期使患者達到最大生存期，並將第二腫瘤的發生率降至最低。
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