科室: 泌尿外科 副主任醫師 宮大鑫

  在美國男性中,膀胱癌是繼前列腺癌,肺癌和結直腸癌之後排名第四位的常見惡性腫瘤,2008年估計約有68,810例新發病例,約有14,100例病人死於該疾病[1]。而在我國,膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤。膀胱癌是所有惡性腫瘤當中複發率最高的,經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)術後有10%~67%的患者會在12個月內復發,術後5年內有24%~84%的患者復發。但是膀胱腫瘤又具有惡性程度低,存活時間長的特點。許多患者,由於多次復發,需要多次手術,無數次複查,不僅醫療費用高,檢查痛苦多,而且造成嚴重的心理負擔。例如在美國,雖然前列腺癌常見,但是膀胱癌的花費是前列腺癌的兩倍多,可達20.2億美元。另外由於多次復發,生存期較長,隨訪率較高,可以積累豐富資料,對於探討腫瘤的復發規律有重要的價值。

  膀胱腫瘤的復發和多種臨床因素有關,其中最重要的是腫瘤的分級和分期,其他因素,如腫瘤的數量,腫瘤大小,既往復發率,是否伴發原位癌,也是影響復發的重要因素。根據上述因素可以將膀胱癌分為低危組:單個,TaG1,直徑≤3cm;高危組:T1G3,多中心,或者高復發,Cis;中危組:所有其他型別腫瘤,Ta-1,G1-2,多發,直徑>3cm[2]。不同風險度的膀胱癌的復發風險是不同的,一年複發率為15-61%,五年複發率為31-78%。因此在臨床膀胱鏡檢查,手術中,病理檢查中應該注意對上述因素的進行準確詳細的描述。例如經尿道膀胱腫瘤電切時,切除的標本必須包括肌層,否則將無法辨別腫瘤的分期為Ta,T1或者T2。較大腫瘤周圍可能伴隨原位癌,腫瘤周圍粘膜應該單獨切除送檢。較大腫瘤三種切除成分,腫瘤組織,肌層組織和腫瘤周圍組織,應分別送檢。在切除時,應該儘量避免採用燒灼。壞死和燒灼的組織可能影響分期和分級。1973年的膀胱癌組織學分級法根據癌細胞的分化程度分為高分化、中分化和低分化3級,分別用gradel、2、3,2004年WHO公佈了新的分級法,此分級法將尿路上皮腫瘤分為低度惡性傾向尿路上皮乳頭狀腫瘤、低分級和高分級尿路上皮癌。多種指南多推薦採用WHO(2004)分級法,目前還沒有新的不同分級腫瘤複發率的報道,應該加強該方面的研究。

  膀胱腫瘤屬於多基因異常病變,其發生和多種基因有關,同樣這些基因也影響著腫瘤的復發。目前已經發現膀胱癌的發生和TP53,P15,P16,RB,erb-b2,p21-ras,c-myc,c-jun等基因的突變有關。另外3、5、9、7、11、17號染色體的畸變,微衛星不穩定也影響著腫瘤的復發。尿液中發現如下腫瘤標誌物,如膀胱腫瘤抗原,核基質蛋白22等,可以早期診斷和及早發現腫瘤復發。近年來發現的腫瘤標記物,如端粒酶、存活素(survivin)、透明質酸和透明質酸酶、黏液素-7、核基質蛋白(BLCA-4)、微衛星序列分析和單核苷酸多型性分析等,在診斷膀胱癌的研究中顯示了較高的敏感性和特異性,可以用於腫瘤隨訪和復發診斷。膀胱腫瘤的發生和復發,可能和多種基因的突變有關,單一一種基因或者腫瘤標誌物檢測對診斷和預測腫瘤復發價值有限,應該聯合應用,基因晶片技術可能是很好的解決途徑。腫瘤的VEGF,PCNA,MVD等指標的檢測,可以預測腫瘤的復發,單一指標價值不大,應綜合分析。

  已經有很多研究證實首次電切後有不同程度的腫瘤殘餘。腫瘤復發可能有四種因素,TUR不完全,病變被忽略,腫瘤術中種植,鏡下病變發展成為肉眼病變。一篇報道綜合分析了再次TUR腫瘤殘餘率,為33-76%,2-29%腫瘤分期有所增高[3]。部分學者主張常規進行再次TUR。而反對者認為再次TUR可以造成腫瘤的種植,可以導致腫瘤進展至肌層,血行和淋巴轉移率增高。可以通過提高TUR技術來降低腫瘤的殘餘率。目前認為應該選擇性的進行再次TUR。EAU指南認為,再次TUR應該再考慮在第一次TUR不完全時進行。例如較大腫瘤,多發腫瘤,送檢標本中不含有肌肉組織,高級別非肌層浸潤腫瘤,或者首次TUR診為T1期腫瘤。二次電切可以減少術後復發,但更應重視首次電切,如果能確切切除至深肌層,周邊切除足夠範圍,沒有必要行再次TUR。如果電切鏡下難以明確是肌層組織,必要時術中肌層活檢,明確基底是肌肉組織,術後沒有必要再次TUR手術。術後三個月常規復查可以早期充分發現由於各種原因造成的腫瘤復發,而不至於造成延誤診治。

  為預防膀胱腫瘤復發,可以採取膀胱灌注化療。方案有術後即刻膀胱灌注化療、術後早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療和BCG膀胱灌注化療。對於中危和高危的非肌層浸潤性膀胱癌,術後24小時內即刻膀胱灌注治療後,建議繼續膀胱灌注化療,每週1次,共4~8周,隨後進行膀胱維持灌注化療,每月1次,共6~12個月。灌注持續時間目前還是有爭議的。非肌層浸潤性膀胱癌維持灌注治療6個月以上時不能繼續降低腫瘤的復發概率,也有研究發現維持灌注1年可以降低膀胱腫瘤的復發概率。膀胱灌注化療常用藥物包括阿黴素、表柔比星、絲裂黴素、吡柔比星、羥喜樹鹼等。不同醫生有不同的選擇,到底哪種藥物最有效,最佳藥物濃度是多少,目前還沒有統一方案。不同的復發風險腫瘤患者應該採取什麼樣藥物,什麼樣療程,需要進一步研究優化。應該建立膀胱癌資料庫,加強隨訪工作,探索膀胱癌復發規律,預防膀胱癌術後復發。

  鑑於膀胱腫瘤多中心發生的特點,在膀胱腫瘤的隨訪過程中,應該同時考慮到上尿路發生腫瘤的可能性,應該進行相應的檢查。何種膀胱腫瘤容易發生上尿路腫瘤,有多大風險,複查頻率,應該採取何種檢查還需要進一步研究。在膀胱腫瘤復發的早期診斷中,腫瘤標誌物的篩查,特別是多種聯合應用,可能有重要的價值。多種標誌物有不同的價值,如何聯合應用,選幾種,有待於進一步研究。膀胱鏡檢查在膀胱腫瘤的隨訪中有不可取代的價值。5-氨基乙醯丙酸(5-ALA)熒光膀胱鏡檢查能夠發現普通膀胱鏡難以發現的小腫瘤、不典型增生或原位癌。最早期推薦行膀胱鏡複查為每月一次,後來定為每三個月一次,時間至少可以追溯到1936年。定為三個月的原因文獻還沒有具體報道。美國泌尿協會推薦每三至六個月複查膀胱鏡,共三年,以後每年一次[4]。美國國家綜合癌症網也有類似推薦。有學者認為對於低級別Ta期腫瘤,如果徹底切除腫瘤,三個月後膀胱鏡複查結果陰性的話,可以適當的降低複查頻率。不分復發風險大小,對所有腫瘤患者採取相同的隨訪方案顯然是不適當的,應該進一步深入研究,建立個性化的隨訪方案。

  就膀胱癌復發機制有以下幾種機制。

  (1)多中心病變學說。

  (2)腫瘤種植學說。

  (3)免疫抑制學說。

  (4)病變殘留學說。除了這幾種因素是膀胱癌術後復發的原因之外,尿中致癌物質的刺激可能是術後再發膀胱癌的直接原因。目前關於尿中致癌物質引發膀胱癌知之甚少,應該重視和加強膀胱癌患者尿中致癌物質的研究,探索膀胱癌發生和復發的機制,從而改變患者尿液中的成份,預防再發膀胱癌。

  伴隨著分子生物學的進步和檢查手段的完善,人類在醫學又面臨許多的新的困惑,分子生物學的發展和檢查手段的進步,並不能給疾病的治療帶來革命性的進步,我們必須以新的思維巨集觀的角度來處理撲面而來的萬千複雜資訊,得出科學結論和決策。中華醫學會泌尿外科學分會已經成立了膀胱癌協作組,並建立了腫瘤隨訪資料庫,為開展大規模,多中心,隨機,對照,前瞻性研究提供了基礎,為綜合利用病人資訊提供了可能。以資料庫為基礎,建立人工神經網路,可以提供成本效益最優的隨訪方案,膀胱鏡和細胞學的檢查的間隔可能根據病人復發風險不同而調整,而不是固定的。已經有這樣的經驗模型提供了成功的非線性隨訪策略。神經網路可以預測腫瘤復發和進展風險,改善診斷手段,優化治療手段,改變傳統隨訪策略。

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