下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是臨床常見病、多發病[]。眾所周知，其危害大，遠期併發症發生率高，例如常遺留血栓形成後綜合徵(post-thrombotic syndrome，PTS)，嚴重影響患者生活質量，更有甚者，因併發肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)造成猝死。DVT的治療目的是預防PE，恢復靜脈通暢性，防止DVT的復發，最大限度地保持靜脈瓣膜的功能，以減少PTS的發生。目前臨床常用的治療方法有抗凝治療、溶栓治療、介入治療、手術取栓等治療。本文主要就各種抗凝藥物如何選擇，以及抗凝治療療程如何確立做一簡要探討。
1、臨床常用抗凝藥物
目前臨床上抗凝治療藥物主要有肝素即普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparins，LMWH)、維生素K拮抗劑(華法林)和新近頗受關注的新型口服抗凝藥物等。
1.1.普通肝素(UFH) UFH是從豬的消化道或牛肺中提取的一種黏多糖, 分子量在3000-30000道爾頓。UFH的抗凝作用可以防止繼續形成新的血栓，同時還通過加強纖溶酶原活化素(PA)的作用啟用纖溶酶，啟動纖溶過程從而溶解已形成的血栓。此外UFH還可以保護血管內皮細胞，起到穩定和防止內皮細胞脫落的作用。
使用UFH的不良反應為出血, 發生率約5％-10％，與用藥劑量和給藥途徑有關。使用UFH時若出現出血, 應根據嚴重程度減量或停藥。必要時以最後一次UFH用量為準用魚精蛋白1mg對抗100U UFH比例靜脈注射。另一不良反應為肝素誘導的血小板減少症( heparin induced thrombocytopenia，HIT) ，發生HIT後應該立即停用UFH, 改為直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班[] 、或新型口服抗凝藥物如拜瑞妥等。
1.2.低分子量肝素(LMWH) LMWH是通過裂解UFH製成的分子量較小的肝素，平均分子質量約為4000-6500道爾頓。皮下注射後生物利用度高，在體內的半衰期約為150min，作用時間長達24h。LMWH主要通過腎臟排洩，因此對於腎功不全的患者應該慎用。LMWH血小板減少、致敏的發生率更低。LMWH一般不需要監測，但對於晚期腎病、病態肥胖或妊娠者建議每4h測量因子Ⅹa水平1次,每日2次用藥者抗因子Ⅹa的濃度應調整在0.6～1.0 IU/mL ,每日1次用藥者其濃度應控制在1.0～2.0 IU/mL。目前一般推薦按100IU/kg體重，每12h一次皮下注射。LMWH也可以通過使用魚精蛋白來中和, 用法與用量與中和UFH相同。
1.3.維生素K拮抗劑(華法林) 華法林是一種雙香豆素衍生物，其在體外無抗凝作用，華法林主要起到抑制新的血栓形成，對已形成的血栓無溶栓作用。口服後經胃腸道吸收迅速而完全。華法林的抗凝作用取決於功能性Ⅹ因子和凝血酶原水平的降低程度，這兩個凝血因子半衰期分別為24和72小時，因此抗凝作用存在延遲。對於血栓已經形成或者有血栓形成高風險的患者，口服華法林的初期，往往同時應用快速起效的抗凝劑來進行橋接，如肝素或LMWH等。
華法林的抗凝作用受到遺傳、飲食、藥物以及各種疾病狀態的影響，個體差異較大，膳食中的維生素K攝取量的變化也可以影響華法林的活性，因此，其治療窗比較窄，需定期監測凝血功能指標，調整用量，通常監測凝血酶原時間INR。對於大多數適應症的患者來說，華法林用量以INR在2-3之間為標準，但人造心臟瓣膜的患者INR建議在2.5-3.5之間。華法林用量應個體化制定，通常初始劑量為2.5-5mg，因Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ約3天后耗盡，才開始顯示出抗凝效果，故需重疊應用UFH或LMWH等快速起效抗凝劑至少5天，監測INR調整用藥。華法林的主要併發症為出血，其可通過胎盤，並致畸和導致神經系統異常，流產和死胎率高，因此孕婦禁用。
1.4.新型口服抗凝藥物(直接Ⅹa因子抑制劑) 利伐沙班(Rivaroxaban)，是一種高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa中斷內源性和外源性的凝血途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成，且可抑制結合狀態的Xa因子以及凝血酶原活性，但對血小板聚集沒有直接作用。
歐洲心臟病學會(ESC) 2010年會上公佈了利伐沙班治療急性有症狀DVT患者的EINSTEIN-DVT III期臨床試驗[]，納入3449例急性近端DVT、但無肺栓塞臨床證據的患者，持續治療3個月、6 個月或1 2 個月。試驗結果證實利伐沙班沒有肝臟毒性作用，不良事件少見，利伐沙班預防靜脈血栓栓塞事件的效益不劣於標準治療方案(先給予LMWH，然後過渡到華法林長期維持治療)，安全性與標準治療相當。擴充套件實驗EINSTEIN-EXT，是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、事件驅動的優效性研究，入組已在EINSTEIN VTE研究中完成6或12個月利伐沙班或VKA治療的確診症狀性DVT或PE患者，治療6個月或12個月。實驗結果：再發性VTE相對危險度下降82％ (HR=0.184; p<0.0001) ，絕對危險度下降5.8％ ，大出血事件發生率低(0.7％; p=0.11; NNH大約是139) ，療效和安全性結果不受患者體重及肌酐清除率影響，臨床相關的非大出血事件發生率有適度增加(5.4％ vs 1.2％; p<0.01)，無肝臟毒性的表現。
2、抗凝藥物的選擇
在DVT抗凝治療中，UFH臨床最為常用，起效快，經濟，但缺點是需要監測，出血風險高，同時需要注意HIT的發生。LMWH的抗凝療效等同甚至優於UFH，出血和死亡等不良反應發生率低，安全性明顯優於普通肝素。LMWH對APTT影響較小，無需常規監測，很少導致HIT及過敏反應，可縮短住院時間。與UFH相比，LMWH可明顯抑制腫瘤的轉移，延長患者生存時間，對於監測不便或者需要長期抗凝治療的腫瘤患者更為適宜。而新型口服抗凝藥物因無需監測凝血指標、安全性高，服用方便等特色，對於監測不方便、出血危險性高以及不能耐受皮下注射的患者可以優先考慮選擇。關於DVT抗凝藥物的選擇，中華醫學會血管外科學組(2012年)概括性的建議：
①急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑(華法林)聯合LMWH或UFH;在INR達標且穩定24h後，停LMWH或UFH。也可以選用直接(或間接)Ⅹa因子抑制劑。
②高度懷疑DVT者，如無抗凝治療禁忌症，在等待檢測結果期間可行抗凝治療，根據確診結果決定是否繼續抗凝。
③有嚴重腎功能不全的患者建議使用UFH。而在具體臨床工作中常需根據患者具體情況個體化選擇，例如高齡患者、監測國家標準化比率(INR)不便者或合併惡性腫瘤患者，選用低分子量肝素可能更安全、便捷。而新型口服抗凝藥物，在使用的便捷性上更易於患者接受。
3、抗凝治療療程的確定
3.1. DVT、PE的復發 臨床上雖經標準系統的抗凝治療，DVT、PE(venous thromboembolism，VTE)的復發並非罕見。Prandoni P等 []報道了大樣本長期隨訪的佇列研究結果。共入組1626例患者，平均隨訪50個月，其中最長隨訪期達10年。研究排除了伴有癌症、VTE病史及其他需長期使用抗凝藥物指徵的患者。研究定義繼發VTE為至少存在一種下述危險因素：3個月內妊娠或分娩;3個月內腿部外傷、骨折或外科手術;因慢性內科疾病需長期臥床。研究定義原因不明VTE為無上述危險因素的VTE。其中，原因不明VTE患者佔53.1％。抗凝治療3個月或不足3個月的患者佔1/3，抗凝治療3-6個月的患者約佔1/2。隨訪結果：1年、5年、10年累積複發率分別為11％、29.1％、和39％。將原因不明VTE與繼發性VTE進行對比分析顯示：1年累積複發率15％ vs 6.6％，5年40.5％ vs 16.1％，10年52.5％ vs 22.5％。對研究中的所有患者的資料進行分析結果顯示易栓狀態、較短的抗凝療程(不足6個月)和年齡是VTE復發的獨立危險因素。該研究提示我們：
① VTE易於復發，值得認真關注;②隨著停用抗凝治療時間的延長，VTE複發率顯著增加，因此值得我們關注的是抗凝治療療程多久才為合適?
3.2.抗凝療程 正如上文所述，抗凝治療的療程一直是困擾臨床工作的問題之一。為此，2012年中華醫學會血管外科學組給出了概括性的建議：
①對於繼發於一過性危險因素的初發DVT患者，使用維生素K拮抗劑3個月;
②危險因素不明的初發DVT患者，使用維生素K拮抗劑6～12個月或更長;
③伴有癌症並首次發生的DVT，應用LMWH3到6個月後，長期使用維生素K拮抗劑;④對於反覆發病的DVT患者和易栓症患者，建議長期抗凝，但需定期進行風險 效益評估。
3.3.應個體化確定抗凝治療療程 雖然，關於抗凝治療療程，中華醫學會血管外科學組給出了概括性的建議，但在臨床工作中，有些具體問題仍仍缺乏可操作性的細則。為此，筆者查閱了截至目前能檢索到的臨床隨機對照研究(表1)。以指南為基礎，綜合上述研究結果以及筆者自身的臨床經驗，筆者提出如下建議，供參考：對於所有近端DVT及PE的患者，抗凝療程至少為3個月，其中：
①繼發於手術性風險等因素的所有部位的VTE，抗凝治療3個月;
②繼發於非手術性、臨時性風險因素的DVT或PE患者，抗凝治療3個月;
③無殘餘靜脈梗阻，且D二聚體持續陰性的不明原因的近端DVT的患者，抗凝治療3個月;
④對於臨床預測復發可能性低的不明原因的近端DVT的患者，抗凝治療3個月;
⑤對於目前血流動力學穩定，無右心功能不全，臨床預測復發可能性低，及持續性D二聚體陰性的不明原因孤立性PE的患者，抗凝治療6-12個月;
⑥伴有永久性嚴重危險因素的患者，不明原因VTE且臨床預測復發可能性高的患者，不明原因VTE且D二聚體持續陽性，持續存在殘餘靜脈梗阻的患者，需要長期抗凝(定期評估出血風險，決定抗凝療程);
⑦PE且伴有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者，需要長期抗凝(定期評估出血風險，決定抗凝療程)。
結語：DVT為臨床常見病、多發病，且易於復發，臨床危害大。抗凝治療為DVT最基本的治療措施，充分了解常用抗凝藥物的特性，是臨床以安全、有效、經濟、方便為指標個體化選擇的基礎。而綜合多因素個體化確定抗凝治療療程，是預防VTE復發，使患者長期獲益的關鍵。
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