【摘要】心力衰竭發生發展的基本機制是心臟重構，本文綜述了近年來心力衰竭新的治療靶點，藥物和其他治療方法的進展，探討了細胞外基質的作用及其作為治療靶點而在心力衰竭、心肌纖維化中的臨床應用前景，同時總結了細胞外體積分數評估間質性心臟病的臨床進展。哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科劉巍
【關鍵詞】 細胞外基質；心力衰竭；治療靶點；細胞外體積分數
The relationship between interstitial cardiac disease and heart failure
（Department of Critical Care Medicine, The First Clinical College, Harbin Medical University, Harbin 150001, China）
【Abstract】 The basic mechanism of the occurrence and development of heart failure is cardiac remodeling. This article reviews recent progress about new therapeutic targets, medical and other methods in patients with heart failure. The role of extracellular matrix and its clinical prospects in the progression of heart failure and myocardial fibrosis is the central of cardiac dysfunction. In this review, we discuss the interstitial heart disorder and the key points in extracellular matrix as therapeutic targets and summarizes clinical progress of extracellular volume fraction in assessing interstitial heart disease simultaneously.
【Key Words】extracellular matrix；heart failure；therapeutic targets；extracellular volume fraction
“間質性心臟病”的主要病理特徵為心肌細胞外基質（extracellular matrix, ECM)重構， 其與機械、電學及血管舒縮功能障礙及不良的臨床預後密切相關。目前心血管磁共振的進展，使得臨床醫生和研究人員能夠使用細胞外體積分數（extracellular volume fraction，ECV）來評估細胞間質，量化ECM重構和其他心血管結構紊亂的程度。以上進展加深了我們對ECM作用的認識，促進了新型療法的發展，通過對心肌間質的靶向治療來改善心力衰竭（heart failure, HF）患者預後，可能成為今後研究的一個新方向。
20年前，Weber等研究人員以過剩的膠原蛋白導致的心肌ECM重構為特徵，提出了“間質性心臟病”的概念[1]。他們發現，心臟是由獨立調節的心肌細胞和心肌間質（主要是心臟成纖維細胞）構成。成纖維細胞啟用後，導致ECM重構，從而使心臟結構和功能發生改變。成纖維細胞啟用和ECM重構在HF的病理生理學和病理性左室重構中起著核心作用[2]。心肌膠原含量的增加會導致機械、電學和血管舒縮功能障礙等一系列不良後果,降低心肌對缺血的耐受性。因心臟是一個高動力器官,心肌纖維化會嚴重破壞心臟結構並最終導致HF。在心源性猝死的患者中存在著“心肌間質異常”[3]，磁共振影象上，其帶狀心肌纖維化圖案類似於肝硬化的肝纖維化圖案。
1 ECM在心力衰竭中的作用
1.1 ECM影響心肌細胞功能
ECM在維持心肌細胞結構和功能完整性方面起著非常重要的作用，若ECM遭到破壞，會伴有心肌成纖維細胞啟用，過量膠原蛋白沉積和心肌纖維化，這一系列心肌間質的異常將會加重心肌重構，從而導致HF表型[4]。另外，異常物質沉積在心肌間質也同樣可導致HF。如：心臟澱粉樣物質沉積導致限制性心肌病，即使在心肌細胞和成纖維細胞無原發性病變的情況下，也可以出現心肌順應性的下降，心肌ECM重構，出現舒張功能障礙或衰竭，並最終出現收縮功能障礙，腦鈉肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）明顯升高，患者臨床狀況的惡化和早期死亡[5]。
1.2 ECM重構中成纖維細胞與心肌細胞之間的相互作用成纖維細胞增殖和心肌細胞損傷，究竟哪個因素在ECM重構中起更主要的作用尚未見明確報道。心臟成纖維細胞與心肌細胞之間的相互作用尚未闡明。成纖維細胞本質上是一種炎症細胞，可以分泌細胞因子和基質金屬蛋白酶等炎症介質，旁分泌作用於心肌細胞，導致心肌細胞肥大、凋亡、壞死。最新研究顯示，心臟成纖維細胞在KLF4、Sox2等轉錄因子的作用下，可以發生重新程式設計，轉分化為心肌細胞[6]。因此可能成為心肌修復的潛在靶點。
2 間質性心臟病
2.1 間質性心臟病的發病機制ECM在心肌細胞增殖和訊號轉導方面具有重要作用，主要由張力較強的I型膠原纖維構成，心臟ECM重構的主要變化之一是心肌纖維化[7]。ECM還包括富有彈性的III型膠原、糖蛋白和蛋白聚糖。成纖維細胞是心臟中含量最多的細胞，對於膠原蛋白和ECM的動態平衡至關重要。成纖維細胞分泌細胞外原膠原鏈，通過賴氨醯氧化酶組裝成原纖維，並進行交聯。膠原交聯是重要的翻譯後修飾，可增加心肌拉伸強度，並與舒張功能障礙密切相關；也可以通過基質金屬蛋白酶抗降解和增加心臟基質的完整性來防止心室擴張[7]。
當膠原蛋白的動態平衡失調時，啟用的成纖維細胞分泌過量的膠原蛋白，積聚在間質，便發生了心肌纖維化和細胞外基質重構。成纖維細胞轉變為肌成纖維細胞涉及到肌細胞中α-平滑肌肌動蛋白的特徵性表達以及有效內質網的存在。心肌成纖維細胞對各種炎症因子都很敏感，在受到病理刺激後可產生增殖反應。
導致ECM重構的關鍵介質包括：腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、轉化生長因子β（ transforming growth factor-β，TGF-β）、活性氧、腫瘤壞死因子α（ tumor necrosis factor ，TNF-α）和各種細胞因子。但是，這些因素導致ECM重構的一系列分子驅動程式等環節尚未完全知曉[7]。許多先天和適應性免疫應答分子參與了成纖維細胞的啟用和分化[8]，是間質性心臟病的基礎。不同人對於心肌損傷的耐受，成纖維細胞活化的易感性及是否發生間質性心臟病等存在著很明顯的個體化差異。
2.2 間質性心臟病的決定因素迄今尚未闡明導致間質性心臟病的所有因素，尤其是關於心肌纖維化可改變和不可改變的危險因素。在分子水平上，血管生成因子、各種生長因子、蛋白水解酶和纖維化細胞因子是導致ECM重構、參與成纖維細胞調控的重要元素[9]。TGF-β、內皮素-1、血管緊張素II、血小板源生長因子和結締組織生長因子是關鍵蛋白，這些蛋白調控成纖維細胞分化成富含α―平滑肌肌動蛋白的肌成纖維細胞，未來可能會成為新的靶向治療目標。MicroRNA在纖維化發生發展過程中也起著非常重要的作用，如miR-30、miR-133和miR-21等[9]。針對成纖維細胞和ECM的microRNA療法正在積極探索中。心肌細胞壞死對於ECM重構的作用也並非絕對，在冠狀動脈疾病中，非梗死心肌發生纖維化的機制尚不明確（例如，室壁應力增加，神經激素活化等）。一旦發生心肌纖維化後，是否會有“此纖維化引起彼纖維化”，這仍然未知。
3 細胞外體積分數
量化心肌ECM將有助於闡明HF反應機制，評估HF患者的死亡風險[10]，並可優化臨床醫生的診斷和治療策略。但此前ECM重構很難用任何一種技術進行影象化和量化，從而使ECM的研究無從入手，但現在心血管磁共振技術(cardiovascular magnetic resonance,CMR)的進步使其成為可能[10]。通過測量ECV，實現了對ECM重構的量化。CMR技術T1訊號中，前後對比的變化反應釓（gadolinium, Gd）濃度、心肌對於Gd的攝取比例等指標量化心肌ECV。單獨對比心肌T1的測量與膠原體積分數相關，該指標受臨床其他因素的影響較小，並表現出與膠原體積分數更高的相關性[11]。
3.1 ECV的定量
心肌ECV是ECM重構經過CMR定量得出的，與人類心肌膠原體積分數高度相關（R2=0.7-0.9）的指標[11]。在細胞水平上，Gd追蹤薄膠原具有高保真性，ECV定量在不同時間進行CMR掃描具有可重複性[12]。有限的空間解析度限制部分容積效應，部分容積效應限制ECV，因此需要更大的畫素跨越組織邊界；由於右心室和左心房壁薄，目前不適合ECV取樣[13]。ECV用於監控左心室ECM對治療的反應具有更大的臨床應用前景[13]。
4 新型療法展望 4.1 ECM作為HF治療靶點大量研究證明，預防和改善ECM重構是HF治療成功的關鍵[14]。過剩膠原蛋白造成的ECM重構及其不利影響是可逆的。血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療可使ECM重構發生逆轉，心功能引數及冠狀動脈血流儲備也可得到改善。已知RAAS參與心血管活性調節，RAAS 調節劑可拮抗成纖維細胞啟用和心肌ECM重構[15]，有助於HF治療，可提高亞臨床HF患者的生存率，降低再住院風險[16]。HF的心肌纖維化，將從RAAS調節劑受益最大。新型藥物--重組人鬆弛素2，在住院HF患者中產生可喜的效果[17]，逆轉心肌ECM重構和心肌纖維化。直接腎素受體阻滯劑阿利吉侖也被證實可降低血壓，改善左室舒張功能[18]。
4.2 改善ECM重構的新型藥物由於逆轉ECM重構有助於改善HF患者預後，心肌間質便成為了藥物治療HF的一個新靶點。某些新制劑，如：強效的選擇性非甾體類，為心肌纖維化導致的ECM重構提供了新的治療方法。儘管一些針對心肌纖維化藥物的研製已經失敗，先前靶向治療間質和其他紊亂的藥物（例如：奧馬曲拉、奈西立肽）也未成功，但這僅表明我們在藥物研製中所面臨的挑戰是巨大的，需要在失敗的教訓中總結經驗，研製出改善ECM重構的新型藥物[20]。
5 結論HF是各種心血管疾病發生髮展的終末階段，嚴重影響眾多患者的身心健康和生活質量，因此尋求新的治療方法來減少HF患者的數量、改善HF患者預後成為心血管內科領域亟待解決的問題。目前需要開發新的治療方法，未來的重點應該是內在心室修飾途徑，而不用破壞其他器官的膠原代謝。心肌ECM重構是導致HF的主要病理生理異常，抑制或改善ECM的重構將會成為治療HF的熱點。一直以來，ECM重構很難影象化和量化，使用CMR量化ECM重構、心肌纖維化和心血管結構紊亂，可以為臨床藥物的研發提供參考依據，以便於進一步探索靶向治療ECM重構的新方法。
【參考文獻】
[1] Weber KT. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen
network. [J] Am Coll Cardiol 1989; 13(7): 1637-52. PMID: 2656824
[2] SUN Y,Weber KT. Infarct scar: a dynamic tissue. [J] Cardiovasc
Res, 2000; 46(2):250-6. PMID: 10773228
[3] Tamarappoo BK, John BT, Reinier K, et al. Vulnerable Myocardial
Interstitium in Patients With Isolated Left Ventricular Hypertrophy and
Sudden Cardiac Death: A Postmortem Histological Evaluation [J]. Am Heart
Assoc，2012; 1(3): e001511. PMID: 23130141
[4] Thum T, Gross C, Fiedler J，et al. MicroRNA-21 contributes to myocardial
disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature
2008; 456 (7224): 980-4. PMID: 19043405
[5] Banypersad SM, Moon JC, Whelan C, et al. Updates in Cardiac Amyloidosis: A
Review. [J] Am Heart Assoc 2012; 1(2): e000364. PMID: 23130126
[6] Jiang B, Dong H, Li Q, et al. Differentiation of reprogrammed mouse cardiac fibroblasts
into functional cardiomyocytes. Cell Biochem Biophys. 2013; 66(2): 309-18. PMID:
23212180
[7] 蔣正英.心肌細胞外基質重塑與充血性心力衰竭.心血管病學進展.2006, 27
（12）:185-187
[8] 潘麗萍.心肌纖維化的機制及干預治療[J].臨床醫學，2005, 25(10): 83-84.
[9] Qi XY, Huang H, Ördög B, Luo X, Naud P, Sun Y, Wu CT, Dawson K, Tadevosyan A, Chen Y,
Harada M, Dobrev D, Nattel S. Fibroblast inward-rectifier potassium current upregulation in
profibrillatory atrial remodeling. Circ Res. 2015 Jan 21. pii: CIRCRESAHA.114.305326.
[Epub ahead of print] PMID: 25608527
[10]Wong TC , Piehler KM , Kang IA，et al. Myocardial extracellular volume
fraction quantified by cardiovascular magnetic resonance is increased in diabetes and associated with mortality and incident heart failure admission. Eur Heart [J]. 2014; 35(10): 657-64. PMID: 23756336[11] Radunski UK , Lund GK,Stehning C, et al. CMR in patients with severe
myocarditis: diagnostic value of quantitative tissue markers including
extracellular volume imaging. JACC Cardiovasc Imaging 2014; 7 (7):
667-75. PMID: 24954462
[12] Florian A , Ludwig A , Rösch S,et al. Myocardial fibrosis imaging based on T1-mapping and extracellular volume fraction (ECV) measurement in muscular dystrophy patients: diagnostic value compared with conventional late gadolinium enhancement (LGE) imaging. Eur Heart [J] Cardiovasc Imaging 2014; 15 (9): 1004-12. PMID: 24686257[13] Moon JC, Messroghli DR, Kellman P, et al. Myocardial T1 mapping and
extracellular volume quantification: a Society for Cardiovascular Magnetic
Resonance (SCMR) and CMR Working Group of the European Society of
Cardiology consensus statement. [J] Cardiovasc Magn Reson 2013; 15:92.
PMID: 24124732
[14] Gheorghiade M, Vaduganathan M, Fonarow GC, et al. Rehospitalization
for Heart Failure: Problems and Perspectives. [J]. Am Coll Cardiol
2013; 61(4): 391C403. PMID: 23219302
[16] Kim J, Eckhart AD, Eguchi S, et al. Beta-adrenergic receptor-mediated
DNA synthesis in cardiac fibroblasts is dependent on transactivation of the
epidermal growth factor receptor and subsequent activation of extracellular
signal-regulated kinases. J Biol Chem. 2002; 277(35):32116-23. PMID:
12048215
[17] 代大順,曾垂義.螺內酯對慢性心力衰竭患者腎素-血管緊張素-醛固酮系
統及腦利鈉肽的影響[J].中國藥房.2011(28):2610.
[18] 鄭剛.鬆弛素在心力衰竭患者中臨床應用價值[J]中華臨床醫學雜誌.2013,7
（11): 4688-4690.
[19] 王君，鄭興.心力衰竭新藥的臨床研究.國際心血管病雜誌.2014,3.41(2): 72-74
注：此資訊源于網路收集，如有健康問題請及時咨詢專業醫生。