概 述
原發性肺癌(以下簡稱肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一。國家癌症中心2015年釋出的資料顯示，2006年-2011年我國肺癌5年患病率是130.2(1/10萬)。其中男性84.6(1/10萬)，居惡性腫瘤第2位。女性45.61/10萬)，居惡性腫瘤第4位。
國際肺癌研究協會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASL)2015年制定了第八版肺癌腫瘤-淋巴結-轉移(tumor-node-metastasis, TNM)分期。美國醫療保險監督、流行病學和最終結果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)資料庫顯示，在初診時57％的肺癌患者已經發生了遠處轉移，所以晚期患者的治療是肺癌治療體系的重要組成部分，也是近年來進展最多的部分。
病理診斷是肺癌診斷的金標準，與此同時，近年來肺癌的分子遺傳學研究取得了顯著進展，基於遺傳特徵的分子分型使晚期肺癌的治療步入了個體化分子靶向治療時代。正是在這樣的背景下，2015年世界衛生組織(World Health Organization, WHO)發表了肺腫瘤組織學的新分類。與2004年分類相比，其中一項最主要的變化就是在晚期肺癌患者的個體化治療策略中強調了分子遺傳學的作用。
臨床表現
晚期肺癌患者可出現刺激性乾咳、咯血、胸痛、發熱、氣促等症狀。當腫瘤在胸內蔓延侵及周圍組織時，可導致聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合徵(superior vena caval obstruction syndrome)、霍納氏綜合徵(Hornersyndrome)、胸腔積液及心包積液等。遠處轉移至腦、骨、肝、腎上腺及其他器官時，可引起相應器官轉移的臨床表現。
另外，部分患者可出現副腫瘤綜合徵(paraneoplastic syndromes)，包括庫欣綜合徵(Cushing syndrome)、抗利尿激素分泌異常綜合徵(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)、高鈣血癥、類癌綜合徵(carcinoid syndrome)及繼發增殖性骨關節病等。
體格檢查
部分晚期肺癌患者可出現杵狀指(趾)、男性乳腺增生、面板黝黑或皮肌炎和共濟失調等徵象。體檢發現聲帶麻痺、上腔靜脈阻塞綜合徵、霍納氏綜合徵等表現時，需警惕肺癌區域性侵犯及轉移。出現皮下結節、鎖骨上淋巴結腫大等需除外遠處轉移。
分 期
1、NSCLC
目前晚期NSCLC的分期採用IASLC2009年第七版分期標準或2015年第八版分期標準。第七版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節或胸膜結節;M1b指遠處轉移[9]。第八版分期標準中M1a包括胸腔/心包積液、對側或雙側肺結節或胸膜結節;M1b包括單個器官的孤立轉移;M1c包括單個器官的多處轉移或多個器官的多處轉移。
2、SCLC 目前廣泛期SCLC的分期可採用美國退伍軍人肺癌協會(Veterans Administration Lung Study Group, VALG)提出的侷限期(limited disease, LD)和廣泛期(extensive disease, ED)分期方法。廣泛期為病變超出同一側胸腔，包括惡性胸腔積液、心包積液及遠處轉移。近年來IASLC建議SCLC同時採用NSCLC的TNM分期，廣泛期患者均為IV期(Tany，Nany，M1a/M1b;包括T3、T4多發肺結節)。
治 療
(一)治療原則
晚期肺癌應採用以全身治療為主的綜合治療，根據患者的病理型別、分子遺傳學特徵以及患者的機體狀態制定個體化的治療策略，以期最大程度地延長患者生存時間、控制疾病進展程度、提高生活質量。
1、晚期NSCLC的治療
晚期NSCLC的治療原則是以全身治療為主的綜合治療。在一線治療前應首先獲取腫瘤組織，明確病理分型和分子遺傳學特徵，根據檢測結果決定治療方案。
晚期NSCLC患者的全身治療：
(1)EGFR基因敏感突變並且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦EGFR-TKIs一線治療，ALK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。
(2)EGFR基因敏感突變和ALK融合基因陰性或突變狀況未知的晚期NSCLC患者，如果美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG)體力狀況(performance status, PS)評分為0分-1分，應當儘早開始含鉑兩藥方案的全身化療(推薦化療方案見表1)。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療。對於合適的患者，可以考慮聯合血管生成抑制劑治療。
(3)ECOG PS評分為2分的晚期NSCLC患者應給予單藥化療，ECOG PS評分≥3分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療，建議採用最佳支援治療。
(4)二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突變且不合並耐藥突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFRTKIs，二線治療時應優先應用EGFR-TKIs;對於EGFR基因敏感突變陰性的患者，應優先考慮化療。
在全身治療基礎上針對具體的區域性情況，可以選擇恰當的區域性治療方法以求改善症狀、提高生活質量。
2、廣泛期SCLC的治療
廣泛期SCLC應採用化療為主的綜合治療。一線治療推薦EP方案(依託泊苷聯合順鉑)、EC方案(依託泊苷聯合卡鉑)、IP方案(伊立替康聯合順鉑)、IC方案(伊立替康聯合卡鉑)。化療有效患者可考慮行預防性全腦照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)治療。如果化療有效者，且遠處轉移病灶控制，一般情況尚好者可行胸部病變放療。
(二)內科治療
1、晚期NSCLC的化療
(1)一線化療
在我國，長春瑞濱、吉西他濱、多西他賽、紫杉醇聯合鉑類是最常見的含鉑兩藥聯合化療方案。對於非鱗癌NSCLC，培美曲塞聯合順鉑方案療效明顯優於吉西他濱聯合順鉑方案，並且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞聯合順鉑應用於區域性晚期或轉移性非鱗癌NSCLC患者的治療。
替吉奧(S-1)聯合順鉑或卡鉑是一個新的一線治療晚期NSCLC的化療方案。我國進行的SC-103試驗結果顯示，S-1聯合順鉑(SP)組一線治療晚期NSCLC的無進展生存期(progression-free survival, PFS)和總生存期(overall survival, OS)非劣效於多西他賽聯合順鉑(DP)組。SP組3度/4度中性粒細胞減少性發熱及中性粒細胞減少的發生率明顯低於DP組，但目前我國CFDA尚未批准該藥應用於晚期NSCLC患者的治療。
紫杉醇(白蛋白結合型)(paclitaxel, Abraxane)聯合卡鉑是另一個新的一線治療晚期NSCLC的有效方案。III期臨床試驗結果顯示，對於晚期肺鱗癌患者紫杉醇(白蛋白結合型)聯合卡鉑方案的總有效率明顯高於紫杉醇聯合卡鉑方案，而對於非鱗NSCLC患者兩方案的總有效率相似。亞組分析顯示，對於年齡大於70歲的老年患者，與紫杉醇聯合卡鉑方案相比，紫杉醇(白蛋白結合型)聯合卡鉑方案顯著提高了OS。
除此之外，紫杉醇(白蛋白結合型)嚴重周圍神經毒性及中性粒細胞減少的發生率明顯低於紫杉醇組。因此，2012年10月11日美國FDA批准紫杉醇(白蛋白結合型)與卡鉑聯合應用於晚期NSCLC患者的治療，但目前我國CFDA尚未批准該藥用於晚期NSCLC的治療。
(2)維持治療
對一線化療達到疾病控制[完全緩解(complete remission, CR)+部分緩解(partial remission, PR)+穩定(stable disease, SD)]的晚期NSCLC患者，可選擇維持治療。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，將維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療兩種方式。培美曲塞可以用於非鱗癌NSCLC的同藥維持治療;
另外，吉西他濱也可以用於NSCLC的同藥維持治療，換藥維持治療的藥物有多西他賽和用於非鱗癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用於晚期NSCLC換藥維持治療的研究顯示，一線含鉑方案化療後培美曲塞維持治療可延長PFS及OS，晚期非鱗癌NSCLC患者培美曲塞聯合順鉑化療後培美曲塞同藥維持治療較安慰劑明顯延長OS。多西他賽用於維持治療的研究僅顯示PFS獲益，並未獲得OS的延長。
(3)二線/三線化療
二線化療可選擇的化療藥物包括多西他賽和用於非鱗癌NSCLC的培美曲塞。三線治療可參加臨床試驗或給予最佳支援治療。
2、廣泛期SCLC的化療
由於SCLC的生物學特性與其他組織學型別不同，診斷時廣泛期佔2/3。化療是廣泛期SCLC最主要的治療手段，是廣泛期SCLC患者的一線標準治療。對於ECOGPS評分0分-2分者，推薦的一線化療方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。臨床試驗已證實對於未經治療的廣泛期SCLC患者，IP方案在療效上不劣於EP方案。
廣泛期SCLC、ECOG PS評分3分-4分者，可在最佳支援治療的基礎上，根據患者的腫瘤情況、機體狀況、患者及家屬的意願等進行綜合分析，權衡利弊，謹慎地選擇治療方案，可能的選擇包括單藥化療、減少劑量的聯合化療、必要時聯合區域性放療等。一線化療後如果全身播散病灶少、治療後疾病控制良好、ECOG
PS評分為0分-2分者，經選擇的患者可進行胸部放療;一線治療達CR、ECOG PS評分為0分-2分者，可考慮PCI。
一線化療後或化療期間出現疾病進展的廣泛期SCLC患者，選擇二線化療或參加臨床試驗。臨床上將復發患者分為3類：
①難治性復發：一線化療過程中疾病進展;
②耐藥復發：一線化療結束後3個月內疾病進展;
③敏感復發：一線化療結束3個月以後疾病進展。
二線化療的療效與患者對一線化療的反應及從一線化療到疾病復發的時間有關。總體上，二線化療的有效率和緩解期均不如一線化療，一線化療有效者病情進展後再次化療更可能獲益，難治或耐藥復發患者對大多數藥物的療效差，有效率≤10％，敏感復發者的預期有效率約為25％。3個月內疾病復發進展的患者推薦參加臨床試驗。
3個月-6個月內復發者推薦拓撲替康、伊立替康、吉西他濱或紫杉醇治療。6個月後疾病進展者可選擇初始治療的化療方案。
3、抗血管生成藥物治療
(1)重組人血管內皮抑制素(rh-endostatin，恩度)：I I 期臨床試驗的結果顯示，在長春瑞濱聯合順鉑方案一線化療的基礎上聯合恩度，能顯著延長晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病進展時間( time to progression, TTP)，兩組之間毒副反應無顯著差異。2006年7月24日CFDA批准恩度與化療聯合用於治療III期/IV期NSCLC患者。
(2)貝伐珠單抗(Bevacizumab)：ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究的結果均顯示，在紫杉醇聯合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯合貝伐珠單抗化療之後再用貝伐珠單抗進行維持治療，能顯著延長晚期非鱗NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究結果顯示，培美曲塞聯合順鉑和貝伐珠單抗化療4個週期後用培美曲塞聯合貝伐珠單抗兩藥維持較貝伐珠單抗單藥維持更能明顯延長PFS。
2015年7月9日CFDA批准貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇用於不可切除的晚期、轉移性或複發性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。
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