原發性肝癌是一種惡性程度高、浸潤和轉移性強的癌症，治療首選手術。然而，多數患者就診時已是中晚期，只能接受介入、消融、放療、化療等非手術治療。以索拉非尼為代表的分子靶向藥物的出現，為這類患者提供了新選擇。目前我國在肝癌診治方面仍缺乏規範化的指導，由全國多學科專家共同參與編寫的《原發性肝癌規範化診治專家共識》應運而生。我們將分次介紹共識，同時邀請部分執筆者對共識進行解讀。
1、前言
原發性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發病率逐年增長，已超過62.6萬/年，居於惡性腫瘤的第5位；死亡接近60萬/年，位居腫瘤相關死亡的第3位。肝癌在我國高發，目前，我國發病人數約佔全球的55％；在腫瘤相關死亡中僅次於肺癌，位居第二。因此，肝癌嚴重威脅我國人民健康和生命。
為了推動我國臨床腫瘤學事業的發展，提高肝癌多學科規範化綜合治療和研究水平，積極學習和應用國內、外的符合循證醫學原則的高級別證據，制訂符合我國國情的肝癌臨床實踐指南，中國抗癌協會肝癌專業委員會（CSLC）、中國抗癌協會臨床腫瘤學協作專業委員會（CSCO）和中華醫學會肝病學分會肝癌學組共同發起，組織多學科專家參與，制訂了本《原發性肝癌規範化診治專家共識》。
2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先後在上海召開了三次專家共識研討會。會議由葉勝龍教授和秦叔逵教授共同主持，吳孟超院士、湯釗猷院士、孫燕院士和管忠震教授親臨指導，國內肝癌診治領域的60多位著名專家出席會議。
會上，專家們系統地複習了當前肝癌的國際指南與共識，討論了肝癌的診斷、手術治療（肝切除與肝移植）、介入治療、區域性消融治療（主要包括射頻消融、微波消融和高強度聚焦超聲治療）、放射治療、生物治療、分子靶向治療、系統化療以及中醫藥治療等一系列問題。各位專家認真準備、積極參與，基於尊重循證醫學證據的原則，與國際上的診治理念接軌，特別是針對我國肝癌診治的現狀和發展，大家各抒己見、集思廣益，提出了許多良好的建議。
會後，由部分專家執筆，廣泛徵求意見，反覆多次修改，最終形成了《原發性肝癌規範化診治專家共識》。
2、對國際肝細胞癌診療指南與共識的評價
由於肝癌中大多數是肝細胞癌（HCC），臨床處理涉及內科、外科、介入、放療、中醫科和醫學影像學等諸多學科，因此對於肝癌規範化診治需要多學科專家共同討論制訂，以便為患者在確診後選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。
目前國際上已有可供借鑑和參考的肝癌治療指南，主要包括：
①美國國立綜合癌症網路（NCCN）肝癌臨床實踐指南；
②美國肝病研究學會（AASLD）HCC臨床治療指南；
③英國胃腸病學會（BSG）治療指南；
④美國外科學院（ACS）制定的共識。
肝細胞癌的分期
對於HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中並不統一，側重點也不盡相同。
NCCN採用的TNM分期方式在國際上最為規範，但被認可程度卻較低，原因在於：
①對於HCC的治療和預後至關重要的血管侵犯，在治療前（特別是手術前）難以準確判斷；
②治療HCC非常強調肝功能代償，而TNM分期並沒有說明患者肝功能狀況；
③各版TNM分期的變化較大，難以比較和評價。
AASLD採用的是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，並且具有循證醫學高級別證據的支援，目前全球範圍比較公認而廣泛採用。
肝細胞癌的監測和篩查
上述四項國際指南都十分強調肝細胞癌的早期篩查和早期監測，均以循證醫學證據作為依據，可信度較高。對篩查指標的看法比較一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查兩項。
對於≥35歲的男性、具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。對AFP>400μg/L而超聲檢查未發現肝臟佔位者，應注意排除妊娠、活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤；如能排除，應進行CT和（或）磁共振成像（MRI）等檢查。如AFP出現升高但並未達到診斷水平，除了應該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還應密切追蹤AFP的動態變化，將超聲檢查間隔縮短至1～2個月，需要時進行CT和（或）MRI檢查。若高度懷疑肝癌，則建議進行數字減影血管造影（DSA）肝動脈碘油造影檢查。
肝細胞癌的診斷
HCC的診斷標準包括病理學診斷標準和臨床診斷標準。診斷方法包括血清腫瘤標誌物AFP檢測、影像學檢查（包括超聲、CT、MRI和DSA等）以及病理組織學檢查（主要是肝組織活檢）。
BSG指南提出，對於有肝硬化的患者，首先應確定肝硬化的存在，隨後以佔位大小2cm為界限開始診斷流程；而對於非肝硬化患者，則以AFP水平來引導診斷的流程。
在國際上,目前應用AASLD的診斷流程較多，以佔位＜1cm、1～2cm和＞2cm，對腫物和診斷流程進行區分，著重強調早期診斷。
肝細胞癌的治療
ACS的共識指出，HCC的治療目標包括：①治癒，②區域性控制腫瘤，為移植作準備，③區域性控制腫瘤，開展姑息治療。提高生活質量也是重要的治療目標之一。治療方法大致包括手術治療（肝切除術、肝移植和姑息治療手術）、非手術治療（區域性治療、動脈化療栓塞、化療、放療、生物治療和分子靶向治療）以及其他治療方法（包括參加臨床研究）。
NCCN強調，在遵循循證醫學的基礎上與時俱進，其2008版治療指南已引入了近兩年來肝癌治療領域的突破性進展，即將分子靶向治療藥物索拉非尼列為不能手術和晚期HCC患者的標準治療選擇之一。
3、原發性肝癌的診斷肝癌的早期診斷
肝癌的早期診斷
原發性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）的早期診斷至關重要。從20世紀70～80年代起，由於血清甲胎蛋白（AFP）、實時超聲顯像和CT的逐步普及和廣泛應用，大大促進了肝癌的早期診斷。由於早期診斷率明顯提高，手術切除率隨之提高，預後亦獲得明顯改善，肝癌的診斷，尤其是早期診斷，是臨床診療和預後的關鍵。
就早期診斷而言，對於患者的肝病背景應予充分重視。我國95％的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10％有丙肝病毒（HCV）感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染。
對下列危險人群應特別加以關注：中老年男性中HBV載量高者、HCV感染者、HBV和HCV重疊感染者、嗜酒者、合併糖尿病者以及有肝癌家族史者。此類人群在35～40歲後，每6個月應定期進行篩查（包括血清AFP檢測和肝臟超聲檢查）；當出現AFP升高或肝區“佔位性病變”時，應立即進入診斷流程，嚴密觀察，力爭早期作出診斷。
肝癌的實驗室診斷方法
目前，在我國肝癌的定性診斷仍以檢測血清AFP為主，應高度重視：
1、在我國，60％以上肝癌病例的血清AFP>400μg/L；
2、目前還沒有其他腫瘤標誌物的特異性可與AFP相媲美；
3、AFP檢測較少依賴影像學裝置和新技術。
肝癌的影像學診斷方法
近年來，醫學影像學檢查手段的進步明顯，為臨床上肝癌的“四定”（定位、定性、定量、定期）和制定治療方案提供了可靠的依據。
超聲檢查
超聲檢查為非侵入性檢查，對人體組織無任何不良影響，其操作簡單、直觀準確、費用低廉、方便無創、廣泛普及，可用於肝癌的普查和治療後隨訪。
實時超聲造影對於小肝癌的鑑別診斷具有重要的臨床價值，常用於肝癌的早期發現和診斷，對於肝癌與肝囊腫和肝血管瘤的鑑別診斷較有參考價值，而術中超聲直接在開腹後的肝臟表面探查，避免了超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發現術前CT、超聲檢查皆未發現的肝內小病灶。但是，超聲檢查容易受到檢查者經驗、手法和細緻程度的影響。
多層螺旋CT
CT的解析度遠遠高於超聲，影象清晰而穩定，能全面客觀地反映肝癌的特性，用於肝癌常規診斷檢查和治療後的隨訪檢查。
CT有以下方面的優勢：CT增強掃描可清楚地顯示肝癌的大小、數目、形態、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度，以及與肝內管道的關係；對門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈是否有癌栓，肝門和腹腔淋巴結是否有轉移，肝癌是否侵犯鄰近組織器官都有重要的診斷價值；還可通過顯示肝臟的外形、脾臟的大小以及有無腹水來判斷肝硬化的輕重，因此CT已經成為肝癌診斷的重要常規手段。特別是CT動態增強掃描可以顯著提高小肝癌的檢出率；肝動脈碘油栓塞3～4周後進行CT掃描也能有效發現小肝癌病灶。
磁共振成像（MRI）
MRI具有很高的組織解析度和多引數、多方位成像等特點，而且無輻射影響，因此MRI是繼CT之後的又一高效而無創傷性的肝癌檢查診斷方法。
應用肝臟特異性MRI造影劑能夠提高小肝癌檢出率，對肝癌與肝臟局灶性增生結節、肝腺瘤等的鑑別亦有較大幫助；另外，對於肝癌患者肝動脈化療栓塞（TACE）療效的跟蹤觀察，MRI較CT有更高的臨床價值，對肝內小病灶的檢出、血管的情況以及腫瘤內結構及其壞死狀況等的顯示有獨到之處，可以作為CT檢查的重要補充。
正電子發射計算機斷層掃描（PET）-CT
PET-CT是將PET與CT融為一體而成的功能分子影像成像系統，既可由PET功能顯像反映肝臟佔位的生化代謝資訊，又可通過CT形態顯像進行病灶的精確解剖定位，並且同時全身掃描可以瞭解整體狀況和評估轉移情況，達到早期發現病灶的目的，同時可瞭解腫瘤治療前後的大小和代謝變化。
選擇性肝動脈造影
選擇性肝動脈造影是侵入性檢查，同時進行化療和碘油栓塞還具有治療作用，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，選擇性肝動脈造影適用於其他檢查後仍未能確診的患者。
連結
肝細胞癌“五大型六亞型”：
1、瀰漫型，小癌結節瀰漫分佈全肝；
2、巨塊型，瘤體直徑大於10cm；
3、塊狀型，瘤體直徑在5～10cm之間，根據腫塊數量和形態，又分為單塊型、融合塊狀型、多塊狀型；
4、結節型，瘤體直徑在3～5cm之間，根據結節數量和形態，又可分為單結節型、融合結節型、多結節型；
5、小癌型：瘤體直徑小於3cm。
dmondson-Steiner分級法：
Ⅰ級：癌細胞呈高分化狀態，核/質比接近正常；
Ⅱ級：癌細胞中度分化，但核/質比增加，核染色更深；
Ⅲ級：癌細胞分化較差，核/質比更高，核異質明顯，核分裂多見；
Ⅳ級：癌細胞分化最差，胞質少，核染色質濃染，細胞形狀極不規則，排列鬆散。
（注：圖片由第二軍醫大學東方肝膽外科醫院病理科叢文銘提供）
肝癌的病理診斷
病理學檢查是診斷原發性肝癌的金標準，但仍需特別重視結合臨床。肝癌病理組織學主要分為肝細胞癌（HCC）、肝內膽管癌（ICC）和混合性肝癌三種類型。纖維板層癌是HCC的一種特殊型別，常見於青少年，多不伴肝硬化，生長緩慢，預後較好。
鑑於HCC與ICC在發病機制、生物學特性、臨床表現、治療方法和預後等方面有所不同，應注意鑑別，分別制定相應的診療規範。主要診斷依據如下：
1、HCC以樑索狀排列多見，癌細胞呈多邊形，細胞質嗜酸性，細胞核圓形，樑索間襯覆血竇，但也可出現多種細胞學和組織學上的特殊型別，如常見的假腺管結構等，需要仔細鑑別診斷。代表性免疫組化染色：肝細胞抗原（HepPar1）示細胞質陽性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示細胞膜（毛細膽管）陽性，CD34示微血管瀰漫陽性。
2、HCC大體分型可參考中國肝癌病理研究協作組於1979年制定的“五大型六亞型”分類，癌細胞分化程度可參考埃德蒙森（Edmondson）-斯坦納（Steiner）四級分級法。
3、ICC以腺管狀排列為主，癌細胞呈立方形或低柱狀，細胞質淡染或嗜鹼性，纖維間質豐富，但也可出現多種細胞學和組織學上的特殊型別，需要仔細鑑別診斷。代表性免疫組化染色：細胞角蛋白19（CK19）和黏糖蛋白-1（MUC-1）示細胞質陽性。
4、ICC的大體型別可分為結節型、管周浸潤型和結節浸潤型，癌細胞分化程度可分為好、中、差。
5、混合性肝癌為在一個肝癌結節內同時存在肝細胞癌和膽管癌兩種成分，生物學特性介於兩種型別之間。
肝癌不完全等同於早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出現微小轉移灶，其手術切除療效不一定很好；另外，早期肝癌也並不完全代表肝功能處於代償狀態，也不代表都是可切除的。
病理診斷報告的內容應包括：腫瘤的部位、大小、數目、細胞和組織學型別、分化程度、血管和包膜侵犯、衛星灶和轉移灶，以及癌旁肝組織病變情況等。報告還可附有與肝癌藥物靶向分子、生物學行為以及判斷預後相關的免疫組化和分子標誌物的檢測結果，以供臨床參考。
原發性肝癌的外科治療
原發性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）的外科治療包括肝切除術和肝移植術。肝切除術的
基本原則包括：
①徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；
②安全性：最大限度保留正肝組織，降低手術死亡率及手術併發症發生率。在術前應對肝功能儲備進行評價，通常採用Child-Pugh分級評價肝實質功能，採用CT和（或）磁共振成像（MRI）計算餘肝體積。
肝切除術
肝切除的方法分類
肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：
①腫瘤數目不超過2個；
②無門脈主幹及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主幹及下腔靜脈癌栓；
③無肝內、外轉移，完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌；
④術後影像學檢查未見腫瘤殘存，術前甲胎蛋白（AFP）陽性者術後隨訪2個月內血清AFP降至正常。
肝癌手術治療的適應證
隨著現代肝臟外科手術技術的進步，腫瘤大小並不是手術的關鍵限制因素。能否切除切除的療效不僅與腫瘤大小和數目有關，還與肝臟功能、肝硬化程度、腫瘤部位、腫瘤界限、有無完整包膜及靜脈癌栓等有非常密切的關係。
中華外科學會肝臟學組頒佈的肝癌手術適應證
患者的一般情況（必備條件）：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害（Child-PughA級），或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療後恢復到A級；肝儲備功能[如吲哚菁綠15分鐘儲留率（ICGR15）]基本在正常範圍以內；無不可切除的肝外轉移性腫瘤。可行根治性肝切除的區域性病變須滿足下列條件：
①單發肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30％，或受腫瘤破壞的肝組織>30％但無瘤側肝臟明顯代償性增大達全肝組織的50％以上；
②多發性腫瘤，結節<3個，且侷限在肝臟的一段或一葉內。可行姑息性肝切除的區域性病變須符合下列條件：
①3～5個多發性腫瘤，超越半肝範圍者，行多處侷限性切除；
②腫瘤侷限於相鄰2～3個肝段或半肝內，無瘤肝組織明顯代償性增大達全肝的50％以上；
③肝中央區（中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝癌，無瘤肝組織明顯代償性增大達全肝的50％以上；
④肝門部有淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術後治
療；
⑤周圍臟器受侵犯者一併切除。姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：肝癌合併門靜脈癌栓（PVTT）和（或）腔靜脈癌栓、肝癌合併膽管癌栓、肝癌合併肝硬化門脈高壓以及難切性肝癌的切除。每種情況均有其對應手術治療的適應證（表1）。此外，對於不適宜姑息性切除的肝癌，應考慮姑息性非切除外科治療，如術中肝動脈結紮和（或）肝動脈、門靜脈插管化療等。對於肝內微小病灶的治療值得關注。部分微小病灶經影像學檢查或術中探查都不能被發現，致使肝切除後的複發率升高。如果懷疑切除不徹底，那麼術後採用肝動脈化療栓塞（TACE）是理想的選擇，因除了治療的意義外，還有檢查殘留癌灶的意義。如有殘留癌灶，應及時採取補救措施。此外，術後病例應進行肝炎病毒載量[乙肝病毒（HBV）DNA/丙肝病毒（HCV）RNA]檢查，如有指徵，應進行抗病毒治療，以減少肝癌再發的可能。
表1肝癌姑息性肝切除適應證
肝移植術
肝移植選擇標準
目前，我國每年大約開展4000例肝移植手術，其中肝癌患者比例高達40％。在我國，肝癌肝移植僅作為補充治療，用於無法手術切除、不能進行射頻、微波和TACE治療、肝功能不能耐受的患者。關於肝移植適應證，國際上主要採用米蘭（Milan）標準和加州大學舊金山分校（UCSF）標準；而國內尚無統一標準，已有多家單位提出了不同標準，主要有上海復旦標準、杭州標準及成都標準等。這些標準對於無大血管侵犯、淋巴結轉移及肝外轉移的要求比較一致，但對腫瘤的大小和數目的要求不盡相同。我國的標準擴大了肝癌肝移植的適應證範圍，能使更多的肝癌患者因手術受益，可能更為符合我國國情和患者的實際情況，但有待於依據高水平的循證醫學證據而形成相對統一的中國標準。肝移植術後復發的預防一般認為術後進行適當的化療及抗病毒治療有可能減少肝癌復發、改善生存，但需要進一步研究。
肝移植及肝切除的選擇
外科治療手段主要是肝切除和肝移植，如何選擇，目前尚無統一的標準。一般認為，對於侷限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，則應首選肝切除；如果合併肝硬化，肝功能失代償（Child-PughC級），且符合移植條件，應首選肝移植；對於可切除的侷限性肝癌且肝功能代償良好（Child-PughA級），是否可進行肝移植，目前爭議較大。歐洲專家支援首選肝移植，理由是肝切除的複發率高，符合Milan標準的肝移植患者的長期生存率和無生存率顯著優於肝切除患者。就某一患者而言，強調根據具體情況，綜合評價分析，制定手術方案。此外，對於可切除的肝癌，即使影像學表現為侷限性可切除肝癌，也應進行術前血管造影，因其可發現其他影像學手段無法發現的病灶，還可明確有無血管侵犯。
5、原發性肝癌的介入治療
適用人群
1、不能手術切除的中晚期原發性肝癌（PLC，以下簡稱肝癌）患者；
2、能手術切除，但由於其他原因（例如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不願接受手術的患者。
對於上述患者，放射介入治療可以作為非手術治療中的首選方法。
國內臨床經驗表明，放射介入治療對於包膜比較完整的巨塊型肝癌、大肝癌比較有效。對於可切除肝癌，優先選擇外科切除或介入治療的影響因素包括：
①血清甲胎蛋白（AFP）水平；
②腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚；
③門靜脈有無癌栓。
適應證和禁忌證
肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）均有明確的適應證和禁忌證（表1）；化療栓塞（TACE）非常重要，單純給予HAI是不夠的。
表1肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）的適應證和禁忌證
操作程式和要點
1、肝動脈造影：採用塞爾丁格（Seldinger）方法，經動脈穿刺插管，導管置於腹腔幹或肝總動脈造影，造影影象採集應包括動脈期、實質期及靜脈期。
2、灌注化療：仔細分析造影表現，明確腫瘤的部位、大小、數目以及供血動脈後，超選擇插管至腫瘤供血動脈內給予灌注化療。
3、肝動脈栓塞：需選擇合適的栓塞劑，一般用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，碘油用量應根據腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握，栓塞時必須採用超選擇插管。
肝癌的TACE非常強調超選擇插管。過去僅對小肝癌強調超選擇插管，現在特別強調針對所有的肝癌，除多髮結節以外，均應採用超選擇插管。對於大肝癌，超選擇插管更有利於控制腫瘤的生長，保護正常肝組織。
隨訪和治療間隔
隨訪期通常為介入治療後35天至3個月，原則上自患者從介入術後恢復算起，至少持續3周以上。介入治療的頻率依隨訪結果而定：若介入術後一個月影像學檢查肝腫瘤病灶內碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展，則暫不作介入治療。治療間隔應儘量延長。最初幾次治療時密度可加大，此後，在腫瘤不進展的情況下延長治療間隔，以保證肝臟功能的恢復。在治療間隔期，可利用磁共振成像（MRI）動態增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療。
肝動脈化療栓塞（TACE）為主的“個體化”方案
1、肝癌縮小後二期切除：在大肝癌介入治療明顯縮小以後，可採取外科手術。
2、肝癌術後的預防性介入治療：由於大部分肝癌在肝硬化的基礎上發生，多數病例為多發病灶，部分小病灶可能在術中未被發現，對於懷疑為非根治性切除的患者，建議術後40天左右作預防性灌注化療栓塞。
3、門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓的治療：可採用放置支架和放射治療，關於下腔靜脈癌栓，如果是由腫瘤增大壓迫引起，且患者無症狀，可不放置支架，僅採用TACE，觀察腫瘤能否縮小，如果癌栓是由腫瘤侵犯下腔靜脈引起，主張在TACE治療的同時放置下腔靜脈支架或先放置支架。
4、TACE為主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、肝癌伴肺轉移的治療、TACE聯合消融、放療、基因和靶向治療等方面。
總之，應該強調積極採用以TACE為主的綜合治療措施，方能獲得良好的療效。
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