先天性馬蹄內翻足的病因、病理和發病機理的研究雖然取得了一些進展，但至今仍看法不一。病因不明直接困擾著臨床上選擇更加合理的療法，因此，本病的病因研究對於指導和改進治療有著重要意義。目前本病病因研究的主要觀點如下。
1、 遺傳因素
先天性馬蹄內翻足的發病率就種族、性別而言差異顯著，並且隨著患病親屬的增加而增加，這提示其患病率至少部分受到遺傳因素的影響。不同種族其患病率不同，中國人0.39‰，高加索人1.2‰，波利尼西亞6.8‰。Lochmiller等最近報道男女之比為2.5:1。馬蹄內翻足畸形的患者其同胞患病機率增加30倍。兩位同胞同時患病在單卵雙生中的機率為32.5％，而在雙卵雙生中僅為2.9％。先天性馬蹄內翻足的遺傳模式被稱作複合性遺傳，其特點包括：①多基因遺傳；②非遺傳因子如環境毒物、病毒等作用；③有一個素因性的基因，但受到其它因素如基因、環境的調控；④雖然引起畸形的原因不同，但表型相似。
近幾年發現轉錄因子Hox基因(homebox genes)可能為先天性馬蹄內翻足的相關基因。Hox基因家族是成簇存在的同源異型盒基因，具有一段長約180bp的同源序列。Hox基因是高表達的DNA序列，在肢體發生中發揮著控制性的影響作用。Hox基因在肢體發生中的基本作用是：①調節軟骨細胞增殖分化的速率和時機；②調節未分化間充質的增殖；③參與軟骨充質凝成原生質的原基；④參與軟骨細胞的組建。大量的動物實驗證實Hox基因是脊椎動物胚胎髮育及器官形成的主要調控基因，在轉錄及翻譯的不同階段行使特定的表達調控，其功能改變直接影響發育，因此很可能是人類先天畸形的侯選基因。在胚胎髮育過程中，肢體的發育首先是在中胚層外側表面出現肢芽，肢芽的頂端形成頂端外胚層脊（AER），AER在肢體近―遠端發育中發揮控制作用，Lu等[5]證實Hox基因在AER中表達明顯增加。Davis等[6]根據等位基因突變產生的不同表型提出Hox基因在肢體發育過程中的表達模式：Hox基因的對位列Hox9、Hox10、Hox11、Hox12和Hox13分別對應調節肢節骨（肩胛骨和髖骨）、柱骨（肱骨和股骨）、結合骨（尺橈骨）、端骨（腕骨和跗骨）以及指骨（環指、中指、示指）的形成。Hox基因與四肢發育關係密切，調控肢體的形成。王大佳等對32例先天性馬蹄內翻足家系進行傳遞連鎖不平衡檢驗（TDT）和相關分析，提出HoxD基因可能是先天性馬蹄內翻足的易感基因。Hox基因可能不僅在胚胎形成過程中調節下肢發育，導致先天性馬蹄內翻足畸形，而且出生以後繼續表達，使馬蹄內翻足的病理改變相繼出現並逐漸加重。
2 、組織異常
先天性馬蹄內翻足患足中幾乎所有組織都是異常的。Isaacs等證實肌肉的超微結構異常。Handelsman和Badalamente研究發現，Ⅰ型與Ⅱ型肌纖維之比由正常的1:2升高至7:1，提示可能與原發性神經異常相關聯。但是，Bill和Versfeld[10]通過對肌電圖研究卻未能發現神經原性和肌原性的改變。
早在1963年，Irani和Sherman提出原始肢芽的缺陷導致距舟骨發育畸形。Shapiro和Glimcher證實了馬蹄內翻足軟骨發育缺陷。Ippolito證實了距骨畸形，並且距骨頸向內成角，距骨體內傾及內旋，同時伴有跟骨的內傾和內旋，這樣，就導致了後足內翻畸形，隨後引起前足旋後。Davidson等應用核磁共振研究證實嬰兒馬蹄內翻足距骨、跟骨和骰骨都有跖屈和內翻成角畸形。
Ippolito最近通過對4例流產胎兒進行解剖學和組織學研究證實，小腿腓腸肌和結締組織中纖維組織明顯增加，提出軟組織攣縮導致馬蹄內翻足畸形的理論。Deitz等發現脛後肌腱較脛前肌腱的細胞個數及胞漿減少，提出區域性區域性生長紊亂是導致馬蹄內翻足的原因。Zimny等用電鏡觀察了馬蹄內翻足患兒的內外側筋膜，認為成肌原纖維細胞是引起軟組織攣縮的超微結構基礎，軟組織攣縮導致馬蹄內翻足畸形。Sano等對41例年齡6~30個月的馬蹄內翻足活檢標本，進行了免疫組化和電鏡觀察，發現了肌收縮蛋白和成纖維細胞到成肌原纖維細胞的不同階段，作者指出這與傷口癒合過程相似，正是這些蛋白和細胞的存在才引起馬蹄內翻足及術後畸形復發。
3 、神經肌肉異常
有些學者認為先天性馬蹄內翻足是胎兒早期肌力不平衡的結果，而肌力的改變是以神經異常為基礎的，骨骼、關節和軟組織攣縮是繼發於肌力不平衡的適應性改變。
Handelsman[18]研究發現除了足及小腿後內側肌肉中的Ⅰ型肌纖維增加（2~100倍）、Ⅰ型與Ⅱ型肌纖維比例增加（平均為7.05:1）外，在Ⅰ型肌纖維增加和聚集的區域中，Ⅰ型神經末梢數量增加，提示馬蹄內翻足的足及小腿後內側部分的肌肉有肌纖維成熟異常，這種異常與神經異常有關。由於Ⅰ型肌纖維的增加提供了雖小但持久的致畸力，胎兒骨及軟骨對持久的失衡力十分敏感，最終產生馬蹄內翻足畸形。Feldbrin等[19]對52例年齡3月~15歲的先天性馬蹄內翻足患兒的雙下肢進行神經電生理研究發現，僅9例（17％）無異常發現，14例（27％）單獨腓神經受損，5例（10％）腓神經及脛神經均受損，4例（8％）有脊髓功能障礙，14例（27％）同時有脊髓和周圍神經受損，另外6例（11％）有其它神經電生理異常，況且神經電生理的病理複雜性與足部畸形的嚴重程度相關，亦與治療效果相關。國內吉士俊等通過對先天性馬蹄內翻足患兒行腰骶椎X線片、直腸肛門測壓以及患肢腓腸肌、脛前肌和腓骨肌的神經肌肉組織學、組織化學及電鏡觀察，結果發現腰骶椎隱性裂發生率高達78.3％，肛管靜息壓和直腸肛管壓差明顯高於對照組，三組肌肉紅肌纖維增高與聚集，肌纖維大小不等、形態各異，尤以腓腸肌和脛前肌突出，其超微結構也呈現去神經的萎縮改變。這些改變提示神經肌肉病變使三組肌力不平衡而產生馬蹄內翻足畸形。Nadeen等和Macnicol等對先天性馬蹄內翻足患兒進行體感誘發電位（SSEP）測定，發現不僅患兒的SSEP發生改變，而且與畸形的嚴重程度成正相關。這一發現亦支援馬蹄內翻足神經原性理論，證明先天性馬蹄內翻足有神經肌肉異常。
4 、血管異常
Sodre等[23]發現大多數馬蹄內翻足畸形有脛前動脈發育不良或缺如，故提出血管發育異常可能是馬蹄內翻足的原因。Muir等[24]發現馬蹄內翻足患兒的父母中多數足背動脈搏動消失。近年來，Stolter等和Kanfman等[26]分別應用絨毛膜絨毛取樣的方法，建立肢體畸形動物模型，研究發現馬蹄內翻足發病率最高，此缺陷源於血管斷裂或發育缺陷，發生缺血或血栓形成導致缺氧，影響肢芽的形成，最後導致馬蹄內翻足畸形。
5 、宮內因素
Hippocrates認為馬蹄內翻足畸形是由於宮外壓迫和羊水過少而導致足被擠壓在馬蹄內翻足的固定位置引起的。然而，Turco認為在馬蹄內翻足形成的懷孕前三個月，宮內有足夠的空間，如此增加壓力不應該產生畸形。Turco複習文獻的同時又結合自己的臨床資料發現馬蹄內翻足畸形左右均等，但是左右腳在子宮內的位置並不對稱，這點不支援宮內位置的理論。
Bohm描述了足發育的4個階段，提出馬蹄內翻足是正常足發育受到阻滯的體現，但是，馬蹄內翻足中常見的舟骨內側脫位在正常足發育的任何階段均未發現。Kawashima和Uhthoff對懷孕第8~21周的147足作了解剖學研究，結果表明宮內第9周的正常足與馬蹄內翻足相似，表明馬蹄內翻足畸形可能是由於宮內發育受阻引起。
最近研究經腹壁羊膜穿刺術的併發症時發現，馬蹄內翻足的發生與早期（孕11周前）羊膜穿刺術有關係。Farrell等報道羊膜穿刺術後馬蹄內翻足的發生率為1.1％，比正常嬰兒的發生率0.1％約高出10倍，況且與正常人群中一樣兩側發生機率相同。早期行羊膜穿刺術後常發生羊水漏，馬蹄內翻足發生率高達15％，而後來沒有羊水漏時，馬蹄內翻足的發生率降為1.1％。故Farrell等推測在早期行羊膜穿刺術時足正處於馬蹄內翻足的位置，此時發生羊水漏阻滯了足的發育，他們在隨後的超聲檢查中並未發現羊水過少；Farrell等還推測羊水漏改變了宮內壓力而改變了足的發育過程，導致馬蹄內翻足畸形。
Robertson和Corbett[30]回顧性地分析了330例馬蹄內翻足畸形的患兒發現這些孩子的平均受孕時間是在6月份，他們推測夏秋季正是腸道病毒感染的高發季節，病毒感染引起宮內胎兒脊髓前角受損，從而導致馬蹄內翻足畸形。
綜上所述，馬蹄內翻足的病因存在多種觀點，目前最為推崇的是遺傳基因方面的研究。但其根本原因，還有待於用更先進的技術和方法進行更深入的研究，以指導選擇更合理的療法。
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