真性紅細胞增多症(PV)，簡稱真紅，是一種造血幹細胞疾病，是以JAK2V617F突變或JAK2 12號外顯子突變導致的紅系增生為主伴有粒系和巨核系均增生為主要特徵的慢性骨髓增殖性疾病，在2008年WHO的慢性骨髓增殖性腫瘤的分類中與原性性血小板增多症(ET)和原發性骨髓纖維化(PMF)一起被歸納為Bcr/abl陰性的慢性骨髓增殖性疾病。臨床以紅細胞數及血容量顯著增多，伴中性粒細胞及推動力小板升高為特徵，出現多血質及高粘滯血癥所致的一系列症狀和體徵，常伴有脾大和面板瘙癢，其起病隱匿，病程長，晚期可發生各種轉化。
早在1892年Vaquz就報道了一例以持續性血細胞增多並伴有發紺的病例。1904年Turk首先提出了PV早期即同時伴有粒及巨核細胞系增生。1951年Dameshek將PV、ET、PMF和慢性粒細胞白血癥(Chronic Myeloid Leukemia ，CML)等疾病歸類為一類相關性疾病並稱之為慢性骨髓增殖性疾病。
一、 發病的概況
PV是一種少見的疾病，但並非罕見疾病，大多發生在中老年人，平均發病年齡在50-60歲，男性多於女性，各國均有發病，發病率較的國家和地區有以色列猶太人、日本長崎和瑞典哥德堡。以色列猶太人的發病率：男1.3/10萬人，女0.5/10萬人;日本長崎：男1.6/10萬人，女0.4/10萬人;瑞典哥德堡：1.4/10萬人。我國於1957年首次有報告，文獻報道的平均發病年齡為53歲，但由於缺乏該病的普查資料，我國暫無發病率的報道。
二、 病因和發病機制
雖然PV的病因至今不明，但眾多的實驗資料表明，PV患者具有以特點：
1、發病的始動環節是發生在多能造血祖細胞水平，且轉化型的造血祖細胞超過了非轉化型的造血祖細胞而占主導地位;
2、在無特定的刺激條件下，能過度產生一種或多種血細胞;
3、在體外有自發性集落形成的能力;
4、骨髓增生極度活躍，巨核細胞增生活躍或增生不良;
5、主要的細胞遺傳學改變累及到1、8、9、13和20號染色體;
6、病人主要的死亡原因為出血及血栓形成;7、髓外造血旺盛;8、有自發性向急性白血病和骨髓纖維化轉變的傾向。
在2005年，國際上4個不同的研究組幾乎在同一時期在不同的國際著名醫學期刊報道了在PV患者中超過90％患者存在著JAK2V617F突變，這一“里程碑”式的發現對於闡明MPDS發病的分子機制，開拓了新的視野。JAK2是一種非受體胞漿酪氨酸激酶，通過轉導來自各種細胞因子和生長因子受體的訊號，在髓系發育中起重要作用。JAK2的結構模型提示V617至E621殘基形成一個環，連結假激酶區域N端突起的兩條β鏈，C618接觸活化環。V617、C618和其它一些區域性殘基可抑制激酶活化環從非活化構象向活化構象移動(即，V617區域在負性調節JAK2訊號傳導時發揮直接作用)。大型的芳香氨基酸苯丙氨酸替代纈氨酸，很可能破壞這種負性調節，這也可以從分子基礎上解釋為什麼PV患者的紅系祖細胞在體外培養能自發性形成集落，以及骨髓增殖性疾病患者的紅系祖細胞和髓系祖細胞對幾種不同的生長因子特別敏感,但是對於JAK2V617F突變陰性患者的發病分子基礎則有待於進一步研究。
三、病理
PV病變主要累及骨髓、脾、肝。骨髓內紅髓明顯增多，而脂肪組織相對較少。骨髓結構仍基本正常，紅系增生極為明顯，粒及巨核系常同時增生，也可其中之一系增生，部分患者僅紅系單獨增生。幼紅細胞在靜脈竇旁呈島狀增生，各階段粒細胞在小樑旁及血管周圍瀰漫性增生，巨核細胞在小樑間區增生。骨髓增生的細胞呈高度異型性，血竇擴張顯著。骨髓儲鐵細胞及鐵顆粒明顯減少，約80％的患者鐵染色陰性。病程後期，成纖維細胞及血管明顯增生，同時出現大紅細胞島，伴不成熟粒細胞和異型巨核細胞。網狀纖維染色示網狀纖維高度增生，預示將轉化或伴有骨髓纖維化。
根據骨髓病理檢查，將PV分為三期：紅細胞增生期(此期骨髓造血功能活躍，紅系細胞過度增生並伴有白細胞和血小板增多);穩定期(此期全血細胞維持在正常範圍，這種變化並非由於病變的骨髓造血功能轉變正常，而是骨髓被異常增生的纖維組織所替代，而骨髓造血功能較前減低的結果);骨髓衰竭期(此期骨髓纖維組織增生加劇，使髓內造血組織減少併產生髓外造血)。
早期腫大的脾其脾竇顯著擴張、充血，紅系細胞增多，伴少量幼稚紅細胞。晚期可出現三系造血細胞，類似髓樣化生。腫大的肝臟其肝竇也擴張，同時伴有髓樣化生。上述肝、脾在病理改變也是導致門靜脈高壓及頻發上消化道出血的病理基礎。如較大血管內有血栓形成時，相應臟器可見梗塞灶。其它器官通常無明顯病理變化。
四、臨床表現
起病隱匿，通常在血常規檢查時偶然發現，有的患者出現併發症如血栓形成或出血後才被確診。
1、神經症狀：包括頭痛、頭暈、四肢脹痛和麻木、感覺障礙、視力下降、耳鳴OEMS綜合症。嚴重時有意識障礙，甚至痴呆。上述症狀和血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關。
2、多血癥狀：表現為結膜充血、面紅、脣紫、舌暗紅及血管怒張等。是由於紅細胞過多、血粘滯度高、血流緩慢和組織缺氧，導致微迴圈及全身血管充血與擴張。
3、出血：常見有牙齦出血、鼻出血，也可出現面板淤斑及胃腸道出血，少數患者併發腦出血。出血的原因大致有：血管過度擴張及血液淤滯導致血管內皮損傷、血小板功能異常、不適當使用非甾體鎮痛藥物導致血小板功能受損
4、脾大：通常為輕至中度腫大，晚期伴有骨髓纖維化時脾大可達盆腔。
5、血栓形成：為最常見的併發症，約在1/3的患者中發生，以腦血栓形成最常見，其次為心臟冠狀動脈、下肢深靜脈及脾受累少數可出現四肢動脈血栓形成。文獻報道PV是肝靜脈血栓形成(Budd-Chiar綜合症)的重要原因之一，約佔10％。血小板明顯增多時，還可併發紅斑性肢痛症，嚴重時發生肢端紫紺，甚至壞疽。
6、面板瘙癢：國外報道面板瘙癢是PV的重要臨床症狀，面板痛癢發生率高達65.3％，作者觀察了38例PV患者有14例出現面板瘙癢症狀，且JAK2V617F突變陽性的PV與JAK2V61 7F突變陰性的PV之間無明顯差異。面板瘙癢症狀可以在PV診斷之前發生，也可以PV確診以後發生。PV相關的面板瘙癢常被描述為在面板與水接觸後出現的全身面板瘙癢、麻木、燒灼樣或針刺樣感覺，常被歸為水性瘙癢(aquagenic pruritus，AP)除了面板與水接觸後可以誘發瘙癢外，氣溫突然變化、烤火、鍛鍊後出汗、飲酒或使用熱被褥均能誘發。其原因是由於肥大細胞在真皮層廣浸潤有關，也有作者認為PV相關的AP與缺鐵和生物胺有關。有報道JAK2V617F突變陽性純合子的PV患者面板瘙癢症發生率高達69％。
7、其它：部分患者可併發Sweet綜合症。PV患者由於骨髓細胞呈高代謝狀態，核蛋白分解加速而致高尿酸血癥，故臨床痛風發作常見。
五、實驗室檢查
1、血常規
外周血三系細胞增加，血色深而稠，血相對密度為1.075~1.080。紅細胞≥6~10×109/L,血紅蛋白≥180~240g/L,血細胞比容0.55~0.80，網織紅細胞計數正常或稍高，可見紅細胞大小不等，多染性及有核紅細胞，晚期可見到異形紅細胞及大量的淚滴形紅細胞，提示併發骨髓纖維化。紅細胞壽命早期正常，以後縮短，少數患者HbF可增高。2/3患者白細胞數增高，大多數為12~15×109/L，少數超過50×109/L，並有核左移及少數中、晚幼粒細胞出現。中性粒細胞NAP積分增高者佔70％，粒細胞化學發光對某些拮抗劑如白細胞三烯的反應顯示為選擇性抑制異常。半數患者血小板計數在450~800×109/L，可見大型、巨型血小板，血小板對腎上腺素誘導的聚集反應異常，甚至缺如，血栓烷A2的產生和代謝分泌均增加，但對血小板活化因子刺激後的結合力減弱，血小板受體的表達減弱。
2、骨髓象
骨髓呈增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主，常同時伴有粒及巨核細胞系增生。各系的各期細胞比例正常。鐵染色示細胞內、外鐵均減少，甚至消失。骨髓活檢顯示前述病理改變，有助於診斷。
3、紅細胞容量
用核素51Cr標記法測定紅細胞容量，PV患者均明顯升高。該項檢查是確診紅細胞增多的重要指標，重複性高。併發門靜脈高壓時，因血漿容量增加，可造成RBC、Hb及HCT正常的假象，缺鐵時也可發生類似現象。此時檢查紅細胞容量則可確診。
4、染色體
骨髓染色體核型分析約25~35％患者有各種獲得性異常經化療、放療，或病情進展後可出現5q-、7q-等異常。診斷時即有細胞遺傳學異常者，預後差。
5、分子生物學
幾乎所有PV患者骨髓幼紅細胞內抗凋亡因子如Bcl-XL(B-cell leukemia-XL)表達增高,STAT3或STAT5過度活化。近幾年研究表明，95％以PV患者存在著JAK2V617F突變。
6、其它
血流變學檢查，顯示血粘度明顯升高，血沉減慢。各項凝血及纖溶指標大多正常，但有報告抗凝血酶、蛋白C、蛋白S降低，及存在蛋白C抵抗，提示抗凝活性下降。約40％患者由於從粒細胞中釋放增多，血清維生素B12顯著升高。葉酸及鐵蛋白常減少。血尿酸、LDH升高。血氣分析示血氧飽和度正常。血清EPO水平降低。體外骨髓幹細胞培養，BFU-E生長常無需EPO存在。超聲心動圖檢查顯示77％的PV患者有主動脈瓣或二尖瓣病變如瓣膜變厚、贅生物，此為血栓栓塞性併發症的病理基礎之一。
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