自然流產是指妊娠在28周以前終止、胎兒體重在1000g以下者。複發性流產過去指自然流產連續發生2次或2次以上者。近來國外不少學者將習慣性流產與複發性流產等同,即凡自然流產連續3次或3次以上者均可稱習慣性流產)或複發性流產。習慣性流產病因複雜,容易復發,實際上是一種難以治癒的不育症。近十年來,隨著免疫學的進展,該病的病因篩查和治療有很大的發展[1]。但是臨床篩查方法和治療原則還尚存在很多值得探討並努力統一的問題,並應當有一個規範化的診治方案。
1、病因
1.1染色體異常
1.1.1胚胎染色體異常
46％~54％的自然流產與胚胎染色體異常有關。流產發生越早,胚胎染色體異常的頻率越高,在早期流產中為53％,晚期流產為36％。染色體異常包括數目異常和結構異常。數目異常包括染色體三體、X單體和常染色體單體等。結構異常主要是染色體易位、嵌合體等,染色體倒置、缺失和重疊也有報道。近年來,在動物研究中發現,有一些單基因突變可以直接導致胚胎死亡,這類基因也稱致死基因。
1.1.2夫婦染色體異常
國內外文獻表明,習慣性流產者夫婦染色體異常發生頻率為3.2％,其中常見的是染色體相互易位,佔2％,羅伯遜易位佔0.6％。著床前配子在女性生殖道時間過長,發生配子老化,流產的機會也會增加。
1.2母體生殖道解剖結構異常
1.2.1子宮畸形
單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影響子宮血供和宮腔內環境,造成流產。
1.2.2Asherman綜合症
由宮腔創傷(如刮宮過深)、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植,導致習慣性流產。
1.2.3宮頸機能不全
宮頸機能不全在解剖上表現為宮頸管過短或宮頸內口鬆弛,是導致晚期習慣性流產的主要原因。
1.2.4其他
子宮腫瘤可影響子宮內環境,導致習慣性流產。
1.3母體內分泌失調
1.3.1黃體功能不全
黃體中期孕酮峰值低於28.62nmol/L,或子宮內膜活檢與月經時間不同步,相差2天以上,即可診斷為黃體功能不全,黃體功能不全在習慣性流產中發生率為23％~60％。孕酮分泌不足,可引起妊娠蛻膜反應不良,影響孕卵著床和發育,導致流產。
1.3.2多囊卵巢綜合症
在習慣性流產中,多囊卵巢綜合症的發生率高達58％,而且其中有56％的患者LH呈高分泌狀態。現認為,多囊卵巢綜合症高濃度的LH可能導致卵細胞第二次減數分裂過早完成、印母細胞過早成熟,排卵時已是“老齡卵”,從而影響受精和著床過程[2]。
1.3.3高催乳素血癥
高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現為閉經和溢乳,當催乳素處於正常值上限時則可表現為黃體功能不全。
1.3.4糖尿病
妊娠早期(21天內),血糖控制良好的糖尿病患者,流產的發生率與非糖尿病組無差異,但血糖控制不良者流產發生率可高達15％~30％。另外,妊娠早期高血糖可能是造成胚胎畸形的危險因素。
1.3.5甲狀腺功能異常
以往認為,甲狀腺功能減退或亢進與流產有關,但是這一觀點一直存在爭議。有研究表明,甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常,並見流產發生率顯著升高,但也有研究表明,在習慣性流產者中甲狀腺自身抗體與流產率並無顯著的相關性。
1.4生殖道感染
能引起習慣性流產的病原體往往持續存在於生殖道,但很少產生症狀,並且這些病原體能直接或間接導致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般發生在妊娠12周以前。細菌、沙眼衣原體、人型支原體、解脲支原體、弓形蟲、鉅細胞病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒及人免疫缺陷病毒等感染均可導致流產。
1.5自身免疫
自身免疫型習慣性流產主要與三種疾病(抗磷脂抗體綜合症、系統性紅斑狼瘡、乾燥綜合症)及其相關的三種自身抗體(抗磷脂抗體、抗核抗體、抗可抽提的核抗原抗體)有關。抗磷脂抗體(主要是狼瘡抗凝因子和抗心磷脂抗體)佔13.5％,這類患者可稱為早期抗磷脂抗體綜合症。抗磷脂抗體綜合症主要通過啟用血管內皮和血小板等多種途徑導致血栓栓塞,也可通過直接損傷滋養葉細胞使胚胎受損,從而導致流產。
1.6原因不明(同種免疫因素)
經過對上述病因的篩查,嚴格地排除染色體異常、解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染、自身免疫疾病等病因的習慣性流產,臨床上稱為不明原因習慣性流產。根據現代生殖免疫觀點,可認為這類習慣性流產與同種免疫有關,又稱為同種免疫型習慣性流產。現代生殖免疫學認為,妊娠是成功的半同種移植過程,孕婦由於自身免疫系統產生一系列的適應性變化,從而對宮內胚胎移植物表現出免疫耐受,而不發生排斥反應,使妊娠得以繼續。
目前已知這一免疫調節過程,包括胎母介面滋養細胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表達,蛻膜免疫調節細胞及其相關的免疫抑制因子等起著十分重要的作用。另外,母體血清中,存在一種或幾種能夠抑制免疫識別和免疫反應的封閉因子,也稱封閉抗體。如果出現免疫耐受狀態失衡,胚胎可遭受母體的免疫打擊而被排斥。
2、病因篩查方法
目前,臨床上要求至少從上述六個方面對習慣性流產的病因進行系統篩查,即染色體異常、母體生殖道解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染、自身免疫疾病和病因不明(同種免疫因素)。篩查應做到全面,避免遺漏,以達到病因學診斷水平。
前5種病因都有明確的實驗室診斷指標,而不明原因習慣性流產至今尚無明確的實驗室檢測指標,實際上為排除性診斷,也就是說要在確切排除上述前5種原因的情況下,方能作出“不明原因”的診斷。因此,要求對各種病因的篩查要全面、仔細。病因篩查中,除了詳細詢問病史和常規婦科檢查外,還應做以下專案的實驗室檢查。
2.1染色體核型分析
包括夫婦外周血及胚胎染色體核型分析(臨床上難以做到的就是對流產胚胎的染色體核型分析)。
2.2對母體生殖道解剖結構有無異常的檢查
2.2.1先天性發育異常
後天因素如子宮肌瘤等造成的宮腔結構異常,目前主要採用超聲波檢查,個別情況下還需要腹腔鏡或子宮輸卵管碘油造影。
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