討論
1.1 TNFα在宿主抗結核免疫中的作用
TNFα是宿主抗結核免疫反應的3個步驟中起關鍵作用的細胞因子。在固有免疫中，結核桿菌可被巨噬細胞吞噬後，可刺激其釋放TNFα，募集中性粒細胞等炎性細胞殺滅分支桿菌。在獲得性免疫中，TNFα能協同γ干擾素（IFNγ）啟用巨噬細胞殺滅分支桿菌。在肉芽腫形成過程中，TNF α能募集幼稚巨噬細胞到新生肉芽腫，通過抑制Th1免疫反應過度啟用來維持結核肉芽腫的完整性。TNFα在宿主體內如果缺少或者存在結合障礙，結核便易於誘發。
1.2 TNFα缺乏增高結核發病風險
TNFα缺乏容易誘發結核在動物實驗及臨床研究中已被證實。文獻報道，TNFα基因敲除小鼠感染結核桿菌後的載菌量及死亡率較對照小鼠明顯增高。臨床研究提示，接受TNF抑制劑治療的類風溼性關節炎患者TB發生率是未接受TNF抑制劑治療患者的4倍。一項Meta分析表明，在各種臨床情況下使用TNFα抑制劑的病人發生結核再燃的風險是未使用者的4.68倍[1]。不同種類的TNFα拮抗劑誘發結核的發生率有所不同，單抗類生物製劑較受體抑制劑誘發結核的概率為高，使用英夫利西單抗和阿達木單抗後概率分別為136/100000患者年和144/100000患者年，而使用受體抑制劑依那西普後概率僅為39/100000患者年。原因在於，在TNF抑制劑對跨膜型TNF-結合細胞的抑制機制中，依那西普沒有補體依賴性細胞毒作用及反訊號作用，抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用很弱，不易引起細胞裂解 ，抑制作用較弱，故結核發生率低【2】。另外，TNFα抑制劑還可誘發非結核分枝桿菌病，Shimizu等[3]曾報道1例TNFa抑制劑誘發的胸膜炎，病原體為鳥分枝桿菌。
本例患者為英夫利西單抗（商品名類克）誘發結核。本例結核特點包括：結核病灶廣泛，累計肺部、胸椎及淋巴結；治療效差；合併細菌感染。考慮均與患者使用生物製劑後免疫力降低有關。雖本例患者細胞免疫檢測提示血CD4、CD8比例尚正常，但其特定亞群的淋巴細胞仍可能數目減少，功能受抑。Heiko等 [4]深入探討了此類病人的結核發病免疫學機理，結果發現，TNFα抑制劑造成抗原特異性效應CD8+T淋巴細胞減少，抗菌活力下降，可能是宿主免疫受損的關鍵機制。
1.3 使用生物製劑應注意的問題
目前生物製劑已廣泛用於治療風溼性關節炎、強直性脊柱炎等風溼性疾病，銀屑病以及炎症性腸病[5~7]。然而，TNFα抑制劑恰似一柄雙刃劍，在治療自身免疫性疾病的同時可能誘發感染性疾病。對TNFα抑制劑誘發結核的不良反應在使用中應引起重視。對此類病人，使用生物製劑前需謹慎評估其風險利益，完成篩查程式【8】，篩查患者是否存在結核感染最初使用PPD皮試，但其特異性較低，尤其在接種卡介苗（BCG）病人身上缺乏診斷價值；血γ干擾素釋放試驗（IGRA）的原理是使用結核桿菌具備而BCG沒有的抗原ESAT-6及CF-10刺激單核細胞，對其釋放的IFNγ的產量進行檢測，故比PPD皮試更為特異。存在活動性結核或潛伏結核感染需抗結核治療後再使用生物製劑，因為此舉能降低用藥者發生活動性結核的風險【9】；使用生物製劑時慎重選擇製劑種類，從減少不良反應，預防結核角度出發，使用受體抑制劑為佳；如使用生物製劑後發生結核，需立即停用生物製劑，儘快制定合理方案，強有力抗結核治療。根據生物製劑使用指南[10]，因使用TNFα拮抗劑誘發結核的患者抗結核療程結束後可以重新開始生物製劑的治療。但另有文獻[11]指出，TNFα拮抗劑治療時發生的活動結核可能不是結核治療結束前重新開始生物製劑治療的禁忌，尤其是那些接受抗癆治療至少2個月效果良好但潛在自身免疫性疾病有復發的患者。
1.4 研究展望
關於TNFα誘發結核的相關基礎與臨床問題仍有許多有待研究。例如，如何引入更加靈敏特異的免疫學檢查診斷此類病人的結核潛伏感染，潛在結核感染者預防性化療的方案與療程的優化，接受生物製劑的患者抗癆治療後何時再次使用生物製劑最佳，以及接受生物製劑的患者體內細胞免疫變化情況，都值得進一步探討。
1.5 本病例的人文啟示
此類病例還能帶給我們一些人文啟示。我國近年醫患關係緊張，糾紛不斷髮生，乃至出現刑事案件。我國的殺醫案甚至引起國際著名雜誌柳葉刀的關注。其中2012年哈爾濱醫大發生的殺醫案被告便是一位使用類克後發生結核的強直性脊柱炎病患。此類慘劇中醫患雙方沒有贏家。TNFα拮抗劑誘發結核的病人往往病情複雜，經濟花費巨大，而治療效果常不夠理想。我國結核病實行歸口管理，治療結核病與強制性脊柱炎往往不在一個醫療單位，患者求治需往來奔波。如沒有足夠的醫療保障，醫患溝通不佳則易於發生醫患糾紛，甚至釀成刑事慘劇。在呼籲改善醫療大環境的同時，為預防醫患糾紛，強化知情同意告知環節，改進服務觀念，從事故中吸取教訓，給醫生購買事故保險，均有助益。有作者[12]特別強調注重診治活動的每個細節以規避醫患糾紛。針對本例患者，本病房醫護人員十分注意與病人及家屬的溝通，在抗結核藥物使用、手術等診療措施的知情同意以及患者預後交代方面不厭其煩，注重藥物使用的衛生經濟學，在診治方面竭力做到認真細緻，一絲不苟。在多科聯合診治方面我院結核科、骨科、風溼科通力合作，儘可能為病人提供會診、轉診的便利。經過以上種種努力，診治措施獲得病人及家屬的認同，病人結核最終得以治癒。從此例病人的診治活動中我們可以看出，加強醫患溝通及醫學多學科合作，是規避醫患糾紛的關鍵。
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