創傷、燒傷和嚴重感染等應激反應均可導致腸粘膜損害。多種多肽類物質可促進腸粘膜生長和損傷後修復，但作用缺乏特異性，對腸粘膜和其它組織細胞均起作用。胰高血糖素樣肽2(GLP-2)是腸道 L內分泌細胞合成、隨進食釋放的一種多肽類激素，通過G蛋白偶聯受體介導訊號傳導實現生物學活性。GLP-2作為一種較新的器官特異性的促腸粘膜生長和損傷後修復調節多肽，在多種腸粘膜損害相關疾病中潛在的治療價值激起了極大關注。
一、GLP-2的生物學特性
GLP-2屬於胰高血糖素原衍生肽類(proglucagon-derived peptide , PGDP)，是胰高血糖素原被激素原轉化酶(prohormone convertase , PC)降解的產物之一，是由33個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量3900道爾頓，氨基酸序列在哺乳動物具有高度保守性[1]。GLP-2由腸道 L內分泌細胞合成和釋放，並受攝食、神經和內分泌等因素調節，以進食含碳水化合物和脂肪的食物對分泌活動的刺激最為重要[2]。正常成人餐後15分鐘內和1小時後兩個時期，血迴圈中GLP-2的濃度升高最顯著。GLP-2在腸粘膜組織及血液迴圈中存在的主要形式是完整的GLP-2，即GLP-2(1-33)，在人體血迴圈中其生物半衰期約7分鐘，其代謝主要通過腎臟排洩和腸道刷狀緣上的二醯肽肽酶4(dipeptidyl peptidase-4 , DPP-4)水解氨基末端前兩個殘基形成無活性的GLP-2(2-33)。飼餵缺少DDP-4作用位點的GLP-2類似物的大鼠的腸上皮生長情況明顯好於飼餵天然GLP-2的大鼠，雙側腎臟切除的大鼠血中GLP-2的清除率明顯低於未切除腎臟大鼠，而GLP-2(2-33)最近被證實是GLP-2受體(GLP-2R)的競爭性拮抗劑，能抑制GLP-2和營養誘導的腸粘膜生長[3]。這些說明GLP-2的生物學活性受DDP-4水解、其降解產物拮抗和腎臟清除三者的調節。
二、GLP-2對腸粘膜的保護作用
GLP-2對腸道的作用包括[4]：特異性地刺激腸粘膜的生長，增強腸粘膜損傷後的再生;抑制腸粘膜上皮細胞和隱窩細胞的凋亡;增強腸上皮細胞基底側對葡萄糖的轉運和葡萄糖轉運蛋白-2(glucose transporter-2, GLUT2)的表達，促進腸消化和吸收功能;抑制胃腸動力和胃酸分泌;增強腸粘膜屏障功能;增加腸道血供。GLP-2對腸粘膜的作用基本上與年齡和性別無關，靜注、肌注、皮下注射和腹腔注射都有明顯效果。
1、GLP-2促正常腸粘膜生長
GLP-2具有器官特異性，僅促進腸粘膜生長，作用比表皮生長因子、胰島素樣生長因子和生長激素強。GLP-2能增加大鼠小腸重量和營養吸收，顯微鏡下觀察經GLP-2處理的小腸粘膜，可見微絨毛數目顯著增加，這些都與其促進小腸隱窩細胞增生，使隱窩體積增大、絨毛增高，抑制腸上皮細胞和隱窩細胞凋亡及增加腸粘膜的厚度有關。GLP-2能明顯促進小鼠腸粘膜RNA及蛋白質合成，使腸粘膜麥芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶、Y-谷氨醯轉肽酶及二肽酶等成熟腸粘膜上皮細胞的標誌酶活性顯著升高，還能促進腸粘膜上皮細胞分化。GLP-2還可以使短腸大鼠殘留小腸單位黏膜表面積的葡萄糖淨吸收流量增加50％以上，其機制可能是刺激腸黏膜細胞鈉依賴性葡萄糖載體1(sodium-dependent glucose transporter 1, SGLT1)和GLUT2蛋白的基因表達，從而提高腸上皮對葡萄糖的攝取轉運效率。停止給予小鼠外源性GLP-2後其腸粘膜生長明顯減慢，說明GLP-2加強腸粘膜營養攝取從而促進腸粘膜生長的作用是可逆的。[5]應激等多種因素可導致上皮連線鬆弛、離子和粘液分泌增加、腸道細菌移位等腸粘膜屏障功能改變[6]。GLP-2可在給藥後數小時之內通過跨細胞通道和旁細胞途徑降低離子和小分子物質的傳輸，抑制大分子物質的跨細胞攝入，從而顯著提高腸道粘膜的屏障功能。[7]大鼠皮下注射GLP-2及其類似物， Na+流、Cr-EDTA 和大分子物質辣根過氧化物酶(HRP)的跨膜流動變化均反映出可增加腸上皮細胞連線緊密度而改善通透性，並降低大分子物質進入腸上皮細胞的數量。GLP-2的這種作用可能與其增加粘膜厚度和絨毛高度有關。
2、GLP-2對腸道損傷修復的調節
除了對正常腸粘膜的營養和促生長作用外，GLP-2還能加速腸粘膜損傷後的再生修復。GLP-2可以顯著促進小腸大部切除後殘留腸段粘膜的適應性增生反應，使腸管直徑、隱窩深度、絨毛高度、腸粘膜DNA及蛋白質含量明顯增加[8]。Jeppesen等[9]給8例切除末端迴腸和結腸的短腸綜合徵者皮下注射400μg GLP-2，2次/天，共35天;結果顯示GLP-2改善了能量、水和氮的吸收，使體重和24小時肌酐清除率增加，而且胃的半量排空時間增加而小腸的轉運時間無變化，大多患者腸黏膜的隱窩深度和絨毛高度增加;從而提出，GLP-2可以改善伴有餐後GLP-2分泌減少的未保留末端迴腸及結腸的短腸綜合徵患者的營養狀態和殘留腸道的吸收代償。利用葡聚糖硫酸鹽誘導的小鼠急性結腸炎模型研究發現，GLP-2可以刺激隱窩細胞增生、增加絨毛高度、減輕結腸的炎症反應和組織學損害，降低炎性細胞因子IL-1表達，增加粘膜的完整性。利用非甾體抗炎藥物消炎痛誘導的小鼠腸炎動物模型進行研究發現，GLP-2可顯著提高動物存活率，降低腸粘膜潰瘍發生率，加快腸粘膜損傷癒合速度，降低炎性細胞因子表達水平和菌血症發生率及肝、脾組織細菌培養陽性率，促進腸上皮細胞增殖，抑制腸細胞凋亡，使腸粘膜完整程度明顯提高。Prasad等的實驗[10]表明用GLP-2類似物治療腸繫膜上動脈缺血再灌注大鼠可顯著降低死亡率並增加腸黏膜DNA和蛋白質含量。Stephens等[11]報道GLP-2可迅速提高一氧化氮依賴性的門靜脈血流速率，使GLP-2作用敏感的近端小腸的血流供應快速增加。GLP-2的長效類似物Teduglutide[12]治療大鼠的燒傷和急性壞死性胰腺炎模型也有明顯效果，可以增強腸黏膜的機械和免疫屏障功能，顯著降低細菌易位的發生率。Burrin等的研究[13]提示GLP-2小劑量使用時主要表現為抗凋亡作用，大劑量時主要表現為刺激相應細胞的增殖。
三、GLP-2的作用機制
GLP-2受體(GLP-2R)是B型胰高血糖素-胰泌素樣G蛋白耦聯受體超家族成員，其表達具有高度組織特異性。免疫組織化學和原位雜交技術已經證實GLP-2R表達在人類腸內分泌細胞、鼠的腸神經元以及大鼠、小鼠、狨猴的上皮下肌纖維母細胞[14,15]。GLP-2R缺乏在腸細胞上的表達，說明其促增生和細胞保護作用可能是間接的。
GLP-2在細胞內的訊號傳導是通過特異性GLP-2R介導環磷酸腺苷(cAMP)通路實現的，它可啟用腺苷酸環化酶，引起細胞內cAMP的增加，活化蛋白激酶A(PKA)，然後可能通過細胞內Ca2+和/或三磷酸肌醇通路促進cAMP反應元件的基因轉錄。GLP-2可通過磷酸化型細胞外訊號調節激酶(MEK)磷酸化體外培養的人腸黏膜上皮細胞Caco-2細胞內絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的兩個異構體ERK-1和ERK-2的蘇氨酸和酪氨酸殘基，使其活性增加，顯著促進Caco-2細胞增殖。該作用能分別被特異性的酪氨酸蛋白激酶抑制劑(Genistein)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3-K)抑制劑(LY294002)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑(PD098059)所阻斷。另一方面，GLP-2R訊號啟用可抑制放線菌酮誘導的BHK-GLP-2R細胞凋亡，這與其抑制半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3(caspase-3)酶活性，減少多聚ADP核糖聚合酶分裂相關。並且不論PKA抑制劑H289存在與否，GLP-2都能降低放線菌酮誘發的caspase-3的分裂。放線菌酮給藥後，在兩種激酶抑制劑即磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3-K)抑制劑LY294002和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑PD98054存在的條件下，GLP-2也能增加細胞存活率。說明GLP-2的胞內訊號傳導不完全依賴PI3-K和MAPK途徑。由此可見GLP-2對腸道作用機制所涉及的訊號傳導通道很複雜，既包括cAMP依賴的蛋白激酶途徑，也包括酪氨酸激酶途徑、PI3-K和MAPK途徑，GLP-2作用的確切分子機制目前尚未完全闡明。
四、GLP-2的臨床應用前景
GLP-2腸保護作用的人體試驗目前還處於起步階段，侷限於短腸綜合徵患者的治療性研究。已經明確GLP-2具有促營養吸收作用，但是否有減輕腸損傷、促進腸修復的作用還有待進一步臨床試驗證實。雖然治療過程中尚未發現GLP-2的不良作用，但考慮到GLP-2的生物學作用是在動物胰高血糖素誘導腫瘤的研究中發現的，皮下胰高血糖素的裸鼠有顯著的促腸粘膜生長現象，因此GLP-2是否會刺激腸道腫瘤的生長尚難定論。就短腸綜合徵的治療而言，GLP-2的有效性需要大規模人群隨機對照的研究來證實。GLP-2治療的最適劑量、給藥途徑、療程和應用時機等都需要更深入的研究。相信其特殊的腸保護作用在防治吸收不良、炎症性腸病、應激性胃腸粘膜屏障損傷等疾病方面具有重要的臨床應用價值。
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