複發性上皮性卵巢癌的手術與化學治療
山東大學齊魯醫院婦產科（250012）宋 坤 孔北華
摘 要：複發性卵巢癌患者目前尚無標準治療方案，對其治療主要採用手術和/或化學治療。經過嚴格選擇患者，滿意的再次腫瘤細胞減滅術可以改善患者生存率；而隨著更多的有效的新型化療藥物的問世，單用化學治療也可取得較高的生存率。在考慮採取何種治療方案時，應注意複發性卵巢癌的治療目的是姑息性治療而非治癒，重點考慮患者毒副反應及生活質量等問題。山東大學齊魯醫院婦科宋坤
關鍵詞：複發性卵巢癌 化學治療 再次腫瘤細胞減滅術
卵巢癌高居女性生殖系統腫瘤病死率首位。由於早期卵巢癌缺乏特異性症狀， 70％患者就診時已屆晚期。經過標準治療後，70％患者最終將復發或表現為持續性疾病，即使是二探手術陰性的患者複發率仍高達30～50%。美國婦科腫瘤學組（GOG）將複發性卵巢癌(Recurrent Ovaian Cancer， ROC)定義為：初次採用鉑類為基礎的化療並已獲得臨床緩解，停藥超過6個月才出現復發病灶。通常，將ROC分為以下4種情況：①化療敏感型：對一線以鉑類為基礎的化療有明確反應，且已達到臨床緩解期，停用化療後6月以上，病灶復發；②化療耐藥型：對一線化療有反應，但在化療結束後6個月內證實復發；③頑固型：對一線化療有效，但患者體內仍殘存腫瘤病灶；④難治型：對化療沒有產生最小的有效反應，包括一線化療期間疾病穩定或進展者，此類患者對二線化療有效率最低。對於卵巢癌患者而言，一旦復發，治療目的就由治癒轉為姑息性治療，ROC幾乎是難以治癒的，但是通過正確選擇治療方案可達到姑息性治療目的，延長患者生存時間，改善生活質量。對ROC的治療應綜合考慮患者意願、治療效果、治療費用和生活質量等問題，選擇合適的治療方案。由於缺乏大樣本前瞻性隨機對照臨床試驗（RCT）資料證明何種方案或製劑有肯定的療效，能夠延長患者生存時間，因此，ROC至今尚無標準治療方案。手術與化學治療作為傳統的治療手段在臨床應用最廣，在ROC的治療中仍占主導地位。
化學治療
卵巢癌是實體瘤中對化療較敏感的腫瘤之一，80%的患者對標準一線化療方案有效。然而，絕大多數晚期卵巢癌最終復發並可能發展為耐藥。對於ROC患者，多數需要接受二線化療，化療方案的選擇主要取決於復發的性質。在制訂二線化療方案時，常把耐藥型、頑固型和難治型患者考慮為一組，鼓勵其進行新藥臨床試驗或者接受非鉑類製劑化療；對於敏感型卵巢癌患者推薦接受以鉑類或鉑類+紫杉醇為基礎的化療方案。ROC治療目的在於姑息性治療，因此，化療方案的選擇應以循證醫學為準則，除考慮臨床療效外，亦應重點考慮該方案預期毒性反應、生活質量、患者順應性及治療費用等問題。
目前，二線化療製劑除鉑類、紫杉醇外，許多藥物被證明對鉑類和/或紫杉醇耐藥患者有效，包括：拓撲替康、口服足葉乙甙（VP16）、脂質體阿黴素、吉西他賓、多西紫杉醇、奧沙利鉑、長春瑞賓等。
一、卡鉑（carboplatin）或/和紫杉醇（Paclitaxel）
卡鉑是第二代鉑類衍生物，其抗癌作用與順鉑相似，但具有腎毒性小的特點。通常認為，治療間歇期（TFI）長短是ROC患者對含鉑治療方案是否敏感的預測性指標。有報道顯示，TFI<12月、13～24月、>24月ROC患者對鉑類有效率分別為26%、33%和77%。對TFI較長（化療敏感型）患者，通常將卡鉑做為二線化療的首選藥物。最近Bolis等[1]設計RCT比較單劑卡鉑和卡鉑＋表阿黴素聯合化療對化療敏感型ROC患者的療效。前者與後者化療完全有效率（CR）、部分有效率（PR）分別為36％、18％和31.8％、26％，兩組患者CR、PR、疾病穩定和疾病進展者所佔百分率均無顯著性差異（p=0.16）。毒性反應尤其是血液系統毒性發生率，聯合化療組高於單劑卡鉑組，由此認為並無必要使用聯合化療。Ozols[2]認為ROC的治療應著重考慮藥物毒性反應及生活質量問題，因此，在大樣本前瞻性RCT公佈之前，仍推薦使用單劑卡鉑治療ROC患者。
紫杉醇是一種具有複雜二萜類化學結構的抗腫瘤新藥。有研究證明，紫杉醇作為ROC患者二線化療藥物，有效率為20％～37%。單劑紫杉醇治療ROC可分為周療法（40～100mg/m2 1h/周）和三週療法（135～200 mg/m2 3h/3周），二者療效相似，但周療法毒副作用明顯減輕。Zanotti等[3]分析34例一線化療（卡鉑+紫杉醇）後取得完全有效的ROC患者，接受紫杉醇135～175mg/m2 3h/3周治療，有效率為44%，中位無進展間歇期（PFI） 8.6月，另有41%患者病情穩定，中位PFI 7.4月，且可重複給藥，累積性毒性反應輕微，患者可耐受。但是，Cantu等[4]設計隨機對照試驗比較單劑紫杉醇與含鉑化療方案（CAP）對化療敏感型ROC的療效，結果顯示：單劑紫杉醇與CAP方案對ROC都有效，但前者有效率（45%）低於後者（55%），有統計學差異。因此，仍需要更多的大型隨機對照研究來進一步確定單劑紫杉醇對ROC的治療價值。
GOG158號研究已確定卡鉑+紫杉醇為卵巢癌患者標準一線化療方案，其對ROC的治療價值仍存在爭議。有學者認為對化療敏感型ROC患者其二線化療應參考一線化療，建議卡鉑+紫杉醇作為首選二線化療方案，具有較高的化療有效率和較長的生存期。許多學者的回顧性病例分析結果支援此結論。在今年剛剛舉行的美國臨床腫瘤協會（ASCO）第39界年會上，Ledermann[5]公佈了歐洲的一項大型RCT的初步結果。對於敏感型ROC患者，紫杉醇＋鉑類聯合化療較單劑鉑類總有效率和患者生存時間均有明顯改善。聯合化療組較單劑化療組1年無進展生存率改善10％（50％ vs 40％ 95％CI 4%~15% HR=0.76 p＝0.0004 ），2年總生存率改善7％（57％ vs 50％ HR =0.82 p=0.02）。儘管聯合化療組毒性反應（主要是神經毒性和脫髮）較單劑組嚴重，但二組患者生活質量並無顯著差別。這是國際上首次提供有力證據證明聯合化療治療敏感型ROC患者療效優於單劑鉑類化療。目前歐洲正進行另一項隨機對照試驗比較卡鉑＋吉西他賓與單劑卡鉑對ROC的療效，此試驗不僅考慮治療效果、毒性反應，更注重質量問題。待此試驗結果公佈，將會為指導敏感型ROC患者的化療提供更有力的證據，而此前推薦單劑卡鉑治療ROC 的觀點可能將會被否定。
二、拓撲替康（Topotecan）
拓撲替康是水溶性半合成喜樹鹼類似物，屬DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑。繼鉑類和紫杉醇之後，拓撲替康經過最廣泛的臨床試驗論證被確定為卵巢癌二線化療的藥物。對於ROC，Ⅲ期臨床試驗發現拓撲替康與紫杉醇療效無顯著差異。並且對一線鉑類化療耐藥者，早期使用拓撲替康治療是有效的，可以延長無鉑類治療間期，使以後再次使用鉑類治療達到滿意效果。拓撲替康臨床療效與治療方案有關。目前較成熟的給藥方法是5d治療方案：拓撲替康1.5mg/m2・d*5d/21d。McGuire等[6]報道GOG的一項研究顯示此方案治療化療敏感型ROC患者，有效率達33%，中位有效持續時間11.2月。然而，拓撲替康對曾接受一線化療的ROC患者可產生較嚴重的骨髓抑制。Bookman等[7]報道早期的一項Ⅱ期臨床試驗結果，5d方案治療ROC患者，耐藥型患者有效率12.4％，敏感型患者有效率19.2％，Ⅳ級中性粒細胞減少症發生率高達82％，Ⅳ級血小板減少症發生率30％。幸運的是這種骨髓抑制並不是累積性的，通常發生在第一療程，可通過降低劑量和/或使用造血細胞生長因子得到控制，以完成多週期治療。為提高療效，降低毒副反應發生率，GOG進行了臨床試驗評價其他給藥方案的效果。然而，拓撲替康24小時持續滴入對敏感型患者有效率僅7％，耐藥型患者有效率僅4％，且毒副反應發生率與5d方案相似；拓撲替康3d方案治療難治型患者有效率僅7％，治療敏感型患者的試驗正在進行[8]。在今年的ASCO會議上，Morris等[9]報道拓撲替康周療法（4.0mg/m2・30min/周）的一項Ⅳ期臨床試驗初步結果，有效率32％，有效患者中位PFI29周，毒性反應輕微。其他學者報道低劑量療法、長期療法、口服拓撲替康等給藥方案，都具有一定療效，但多數研究屬於回顧性分析，結果可信度不高。另外，臨床上開始研究拓撲替康的聯合化療方案，目前GOG正在進行口服拓撲替康與口服VP16序貫給藥、拓撲替康＋吉西他賓等聯合方案治療ROC的臨床試驗研究。
三、多西紫杉醇（Docetaxel）
多西紫杉醇是新一代紫杉類抗腫瘤藥物，作用機制與紫杉醇相似。在卵巢癌治療上其漸有取代紫杉醇的趨勢，因為：①臨床前實驗模型證明其優於紫杉醇；②對鉑類耐藥者與紫杉醇療效相似，對紫杉醇耐藥者仍有治療作用；③對乳腺癌療效顯著（間接證據）④方案易於施行，1h/3周給藥；⑤毒性尤其是神經毒性較紫杉醇小。鑑於以上特點，關於多西紫杉醇的研究近年來十分活躍。在日本的一項研究中，單劑多西紫杉醇治療曾行鉑類化療的卵巢癌患者，總有效率28%，其中敏感型患者和難治型患者有效率分別為33%和25%；主要毒性反應為骨髓抑制，86％患者發生Ⅲ、Ⅳ級中性粒細胞減少症 [10]。最近，Rose[11]等報道GOG的一項多中心Ⅱ期臨床試驗，單劑多西紫杉醇治療鉑類和紫杉醇耐藥的ROC患者，總有效率22.4％（CR 5.2%,PR 17.2%），中位有效持續時間2.5月，但骨髓抑制較嚴重，Ⅳ級中性粒細胞減少症發生率75％，36％患者需降低劑量。考慮到多西紫杉醇毒副反應發生率較高，應進一步進行研究以確定其最佳治療劑量與方案。
四、吉西他賓（Gemcitabine/Gemzar）
吉西他賓屬抗代謝藥物，與其他抗腫瘤藥物具有加成或協同作用，並且對其他藥物，包括鉑類耐藥的腫瘤細胞仍有效。單劑吉西他賓二線治療ROC有效率13％～19%，毒性反應較輕，主要為骨髓抑制。Du-Bois等[12]報道卡鉑+吉西他賓治療化療敏感型ROC患者，有效率達62.5%，中位PFI和中位生存期分別為10月和18+月。最近一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示：21例ROC患者接受拓撲替康＋吉西他賓聯合治療， 11例患者可用於療效評價，3例完全緩解，4例部分緩解，中位PFI 8.8月（95％ CI 6.3～13.4月 ）。血液系統毒性少見，無需降低藥物劑量，非血液系統毒性更少見且輕微[13]。吉西他賓與其他藥物如順鉑、紫杉醇、VP16、長春瑞賓等聯用，都具有肯定的療效。更為矚目的是吉西他賓與卡鉑、紫杉醇三藥聯合作為一線化療，有效率可達100％，是一種極具發展前景的藥物。
五、脂質體阿黴素（Pegylated Liposomal Doxorubicin）
脂質體阿黴素是一種聚乙二醇脂質體包裹的阿黴素，與阿黴素相比，其血液迴圈時間延長，並且易積聚於具有異常微血管通透性的組織，如腫瘤組織中。毒性反應顯著區別於阿黴素，主要為顯性的劑量限制性面板黏膜毒性，骨髓抑制較輕微，無明顯心臟毒性。Campos等[14] 的研究顯示單劑脂質體阿黴素治療ROC患者總有效率27%，且對耐藥患者有效率達29%，毒性反應輕微。GOG已經開始了脂質體阿黴素+卡鉑+紫杉醇作為卵巢癌一線化療的Ⅰ、Ⅱ期研究，同時正在進行脂質體阿黴素聯合非鉑類藥物的二線化療臨床試驗。
六、口服足葉乙甙（VP16）
VP16是細胞週期特異性藥物，主要作用於G2期，可引起靶細胞DNA斷裂而具有細胞毒性。薈萃分析發現VP16治療ROC患者有效率為20.4%。而GOG的一項大型研究認為其總有效率可達30.5%：鉑類耐藥者有效率26.8%（CR 7.3%）；鉑類敏感者有效率34.1% （CR 14.6%）。毒性反應主要為劑量限制性骨髓抑制。GOG的研究證實VP16對鉑類敏感和耐藥的ROC患者都有效 [15]。
七、奧沙利鉑（Oxaliplatin L-OHP）
奧沙利鉑是第三代鉑類衍生物，其作用機制與順鉑、卡鉑相似，但其抗腫瘤活性更強，並且能夠克服錯配修復基因缺陷腫瘤細胞對順鉑、卡鉑的耐藥。一項臨床試驗資料顯示，單劑L-OHP治療既往曾接受鉑類治療的卵巢癌患者，總有效率為29％，其中敏感型患者有效率為46％；耐藥型患者有效率為17％，毒性反應可耐受[16]。另外，L-OHP與一代、二代鉑類以及其他新化療製劑可能存在協同效應。Faivre等[17]報道L-OHP＋紫杉醇治療既往曾接受鉑類治療的卵巢癌患者，有效率高達48％，耐藥型患者有效率33％，敏感型患者有效率69％。L-OHP與拓撲替康、吉西他賓、長春瑞賓等製劑二藥聯合方案治療卵巢癌目前正處於Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，並初顯成效。
八、長春瑞賓（Vinorelbine NVB）
長春瑞賓為新的半合成長春花生物鹼，作用機制同其他長春鹼相似，但其神經毒性較長春新鹼為輕。Burger等[18]報道單劑長春瑞賓治療ROC患者，敏感型患者有效率29.1％，耐藥型患者有效率33.3％，所有患者中位有效持續時間19周，中位生存時間60周，毒性反應主要為骨髓抑制，部分患者需降低劑量。與此相似，Sorensen等[19]報道單劑長春瑞賓治療耐藥型ROC患者，總有效率21％，中位PFI3.1月，中位生存時間10.1月，毒性反應輕微。關於含長春瑞賓的聯合化療方案對卵巢癌患者的療效正處於臨床試驗中。在今年的ASCO年會上，Oletti等[20]公佈了一項脂質體阿黴素＋長春瑞賓二線治療晚期卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗初步結果，聯合化療有效率40％，顯著高於二者單劑化療有效率，且此方案安全可行，毒性反應低。
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