1、概述
類風溼關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病。本病以女性多發。男女患病比例約1：3。RA可發生於任何年齡，以30～50歲為發病的高峰。我國大陸地區的RA患病率約為0.2％-0.4％。本病表現為以雙手和腕關節等關節受累為主的對稱性、持續性多關節炎。
病理表現為關節滑膜的慢性炎症、血管翳形成，並出現關節的軟骨和骨破壞，最終可導致關節畸形和功能喪失。此外，患者尚可有發熱及疲乏等全身表現。血清中可出現類風溼因子(RF)及抗環瓜氨酸多肽(CCP)抗體等多種自身抗體。
2、臨床表現
2.1症狀和體徵
RA的主要臨床表現為對稱性、持續性關節腫脹和疼痛，常伴有晨僵。受累關節以近端指間關節，掌指關節，腕、肘和足趾關節最為多見;同時，頸椎、顳頜關節、胸鎖和肩鎖關節也可受累。中、晚期的患者可出現手指的“天鵝頸”及“鈕釦花”樣畸形，關節強直和掌指關節半脫位，表現掌指關節向尺側偏斜。除關節症狀外，還可出現皮下結節，稱為類風溼結節;心、肺和神經系統等受累。
2.2實驗室檢查
RA患者可有輕至中度貧血，紅細胞沉降率(ESR)增快、C反應蛋白(CRP)和血清IgG、IgM、IgA升高，多數患者血清中可出現RF、抗CCP抗體、抗RA33抗體、抗瓜氨酸化纖維蛋白原(ACF)抗體、抗角蛋白抗體(AKA)或抗核周因子(APF)等多種自身抗體。這些實驗室檢查對RA的診斷和預後評估有重要意義。
2.3影像學檢查
2.3.1 x線檢查：
雙手、腕關節以及其他受累關節的x線片對本病的診斷有重要意義。早期X線表現為關節周圍軟組織腫脹及關節附近骨質疏鬆;隨病情進展可出現關節面破壞、關節間隙狹窄、關節融合或脫位。根據關節破壞程度可將X線改變分為4期(表1)
表1 RA X線分期
I期(早期)
l、X線檢查無骨質破壞性改變
2、可見骨質疏鬆
Ⅱ期(中期)
l、X線顯示骨質疏鬆，可有輕度的軟骨破壞，伴或不伴有輕度的軟骨下骨質破壞
2、可有關節活動受限，但無關節畸形
3、關節鄰近肌肉萎縮
4、有關節外軟組織病變，如結節或腱鞘炎
Ⅲ期(嚴重期)
1、X線顯示有骨質疏鬆伴軟骨或骨質破壞
2、關節畸形，如半脫位。尺側偏斜或過伸。無纖維性或骨性強直
3、廣泛的肌萎縮
4、有關節外軟組織病變，如結節或腱鞘炎
Ⅳ期(終末期)
l、纖維性或骨性強直
2、Ⅲ期標準內各條
注：為各期標準的必備條件
2.3.2磁共振成像(MRI)：
MRI在顯示關節病變方面優於X線，近年已越來越多地應用到RA的診斷中。MRI可以顯示關節炎性反應初期出現的滑膜增厚、骨髓水腫和輕度關節面侵蝕，有益於RA的早期診斷。
2.3.3超聲檢查：
高頻超聲能清晰顯示關節腔、關節滑膜、滑囊、關節腔積液、關節軟骨厚度及形態等，彩色多普勒血流顯像(CDFI)和彩色多普勒能量圖(CDE)能直觀地檢測關節組織內血流的分佈，反映滑膜增生的情況，並具有很高的敏感性。超聲檢查還可以動態判斷關節積液量的多少和距體表的距離，用以指導關節穿刺及治療。
3、診斷要點
3.1診斷標準
RA的診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查。典型病例按1987年美國風溼病學會(ACR)的分類標準(表2)診斷並不困難，但對於不典型及早期RA易出現誤診或漏診。對這些患者，除RF和抗CCP抗體等檢查外，還可考慮MRI及超聲檢查，以利於早期診斷。對可疑RA的患者要定期複查和隨訪。
表2 1987年美國風溼病學會的RA分類標準
條件
定義
1、晨僵
關節及其周圍僵硬感至少持續1h
2、>3個以上關節區的關節炎
醫生觀察到下列14個關節區(兩次的近端指間關節、 掌指關節、腕、肘、膝、踝及跖趾關節)中至少3個有軟組織腫脹或積液(不是單純骨隆起)
3、手關節炎
腕、掌指或近端指間關節區中，至少有一個關節區腫脹
4、對稱性關節炎
左右兩次關節同事受累(兩側近端指間關節、掌指關節及跖趾關節受累時，不一定絕對對稱)
5、類風溼結節
醫生觀察到在骨突部位、伸肌表面或關節周圍有皮下結節
6、RF陽性
任何檢測方法證明血清中RF含量升高(該方法在健康人群中的陽性率<5％< p="">
7、影像學改變
在手和腕的後前位相上有典型的RA影像學改變：必須包括骨質侵蝕或受累關節及鄰近部位有明確的骨質脫鈣
注：以上7條滿足4條或4條以上，並排除其他關節炎可診斷RA，條件1-4必須持續至少6周 (引自Arthritis Rheumatism,1988，31：315-324)
對於臨床上沒達到87年診斷標準的可疑患者，應採用最新的分類診斷標準，以便早期診斷RA。2009年ACR和歐洲抗風溼病聯盟(EULAR)提出的新的RA分類標準和評分系統，即：至少1個關節腫痛，並有滑膜炎的證據(臨床或超聲或MRI);同時排除了其他疾病引起的關節炎，並有典型的常規放射學RA骨破壞的改變，可診斷為RA。另外，該標準對關節受累情況、血清學指標、滑膜炎持續時間和急性時相反應物4個部分進行評分，總得分6分以上也可診斷RA(表3) 。
3.2病情的判斷
判斷RA活動性的指標包括疲勞的程度、晨僵持續的時間、關節疼痛和腫脹的數目和程度以及炎性指標(如ESR、CRP)等。臨床上可採用DAS28等標準判斷病情活動程度。此外，RA患者就診時應對影響其預後的因素進行分析。這些因素包括病程、軀體功能障礙(如HAQ評分)、關節外表現、血清中自身抗體和HLA-DRl / DR4是否陽性，以及早期出現X線提示的骨破壞等。
3.3緩解標準
判斷RA的緩解標準有多種。治療中列出了ACR提出的RA臨床緩解的標準，但有活動性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期因RA所致的體重下降或發熱，則不能認為臨床緩解。
3.4鑑別診斷
在RA的診斷中。應注意與骨關節炎、痛風性關節炎、血清陰性脊柱關節病(uSpA)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、乾燥綜合徵(pSS)及硬皮病等其他結締組織病所致的關節炎鑑別。
3.4.1骨關節炎：
該病在中老年人多發，主要累及膝、髖等負重關節。活動時關節痛加重，可有關節腫脹和積液。部分患者的遠端指間關節出現特徵性赫伯登(Heberden)結節，而在近端指關節可出現布夏爾(Bouchard)結節。骨關節炎患者很少出現對稱性近端指間關節、腕關節受累，無類風溼結節，晨僵時間短或無晨僵。此外，骨關節炎患者的ESR多為輕度增快，而RF陰性。x線顯示關節邊緣增生或骨贅形成，晚期町由於軟骨破壞出現關節間隙狹窄。
3.4.2痛風性關節炎：
該病多見於中年男性，常表現為關節炎反覆急性發作。好發部位為第一跖趾關節或跗關節，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手關節。本病患者血清自身抗體陰性，而血尿酸水平大多增高。慢性重症者可在關節周圍和耳廓等部位出現痛風石。
3.4.3銀屑病關節炎：
該病以手指或足趾遠端關節受累更為常見，發病前或病程中出現銀屑病的面板或指甲病變，可有關節畸形，但對稱性指間關節炎較少，RF陰性。
3.4.4強直性脊柱炎(AS)：
本病以青年男性多發，主要侵犯骶髂關節及脊柱，部分患者可出現以膝、踝、髖關節為主的非對稱性下肢大關節腫痛。該病常伴有肌腱端炎，HLA-B27陽性而RF陰性。骶髂關節炎及脊柱的x線改變對診斷有蕈要意義。
3.4.5其他疾病所致的關節炎：
SSc及SLE等其他風溼病均可有關節受累。但是這些疾病多有相應的臨床表現和特徵性自身抗體，一般無骨侵蝕。不典型的RA還需要與感染性關節炎、反應性關節炎和風溼熱等鑑別。
4、治療
RA治療的目的在於控制病情，改善關節功能和預後。應強調早期治療、聯合用藥和個體化治療的原則。治療方法包括一般治療、藥物治療和外科手術和其他治療等。
4.1一般治療
強調患者教育及整體和規範治療的理念。適當的休息、理療、體療、外用藥、正確的關節活動和肌肉鍛鍊等對於緩解症狀、改善關節功能具有重要作用。
RA臨床緩解標準符合以下6項中5項或5項以上並至少連續2個月者考慮為臨床緩解：
1、晨僵時間低於15min
2、無疲勞感
3、無關節疼痛
4、無關節壓痛或活動時無關節痛
5、無關節或腱鞘腫脹
6、ESR(魏氏法)女性<30 mm/1 h，男性<20 mm/1 h
4.2藥物治療
4.2.1非甾體抗炎藥(NSAIDs)
這類藥物主要通過抑制環氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關節腫脹的作用，是臨床最常用的RA治療藥物(表4) 。NSAIDs對緩解患者的關節腫痛，改善傘身症狀有重要作用。其主要不良反應包括胃腸道症狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件。
根據現有的循證醫學證據和專家共識，NSAIDs使用中應注意以下幾點：
①注重NSAIDs的種類、劑量和劑型的個體化;
②儘可能用最低有效量、短療程;
③一般先選用一種NSAID。應用數日至I周無明顯療效時應加到足量。如仍然無效則再換用另一種製劑，避免同時服用2種或2種以上NSAIDs;
④對有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性COX-2抑制劑或其他NSAIDs加質子泵抑制劑;
⑤老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAIDs;
⑥心血管高危人群應謹慎選用NSAIDs，如需使用，建議選用對乙醯氨基酚或萘普生;
⑦腎功能不全者應慎用NSAIDs;
⑧注意血常規和肝腎功能魄定期監測。NSAIDs的外用製劑(如雙氯芬酸二乙胺乳膠劑、辣椒鹼膏、酮洛芬凝膠、吡羅昔康貼劑等)以及植物藥膏劑等對緩解關節腫痛有一定作用，不良反應較少，應提倡在臨床上使用。
4.2.2.1甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)：
口服、肌肉注射、關節腔內或靜脈注射均有效，每週給藥1次。必要時可與其他DMARDs聯用。常用劑量為7.5～20 mg/周。常見的不良反應有噁心、口腔炎、腹瀉、脫髮、皮疹及肝損害，少數出現骨髓抑制。偶見肺間質病變。是否引起流產、畸胎和影響生育能力尚無定論。服藥期間應適當補充葉酸，定期查血常規和肝功能。
4.2.2.2柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)：
可單用於病程較短及輕症RA，或與其他DMARDs聯合治療病程較長和中度及重症患者。一般服用3-6月後起效。從小劑量逐漸加量有助於減少不良反應。可每次口服250-500mg開始，每日3次，之後漸增至750mg，每天 3次。如療效不明顯可增至每日3 g。主要不良反應有噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、轉氨酶增高，偶有白細胞、血小板減少，對磺胺過敏者慎用。服藥期間應定期查血常規和肝功能、腎功能。
4.2.2.3來氟米特(1eftunomide，LEF)：
劑量為10-20 mg/d，口服。主要用於病程較長、病情重及有預後不良因素的患者。主要不良反應有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫髮和白細胞下降等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應定期查血常規和肝功能。
4.2.2.4抗瘧藥(antimalarials)：
包括羥氯喹和氯喹兩種。可單用於病程較短、病情較輕的患者。對於重症或有預後不良因素者應與其他DMARDs合用。該類藥起效緩慢，服用後2-3個月見效。用法為羥氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。前者的不良反應較少，但用藥前和治療期間應每年檢查1次眼底，以監測該藥可能導致的視網膜損害。氯喹的價格便宜，但眼損害和心臟相關的不良反應(如傳導阻滯)較羥氯喹常見，應予注意。
4.2.2.5青黴胺(D-penicillamine，D-Pen)：
250～500mg/d，口服。一般用於病情較輕的患者，或與其他DMARDs聯合應用於重症RA。不良反應有噁心、厭食、皮疹、口腔潰瘍、嗅覺減退和肝腎損害等。治療期間應定期查血、尿常規和肝和腎功能。
4.2.2.6金諾芬(auranofin)：
為口服金製劑，初始劑量為3 mg，2周後增至6mg維持治療。可用於不同程度的RA，對於重症患者應與其他DMARDs聯合使用。常見的不良反應有腹瀉、瘙癢、口腔炎、肝和腎損傷、白細胞減少，偶見外周神經炎和腦病。應定期查血、尿常規及肝、腎功能。
4.2.2.7硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)：
常用劑量為l-2mg/kg/d，一般100-150mg/d。主要用於病情較重的RA患者。不良反應有噁心、嘔吐、脫髮，皮疹、肝損害、骨髓抑制，可能對生殖系統有一定損傷，偶有致畸。服藥期間應定期查血常規和肝功能。
4.2.2.8環孢索A(cyclosporin A，CsA)：
與其他免疫抑制劑相比，Cs A的主要優點為很少有骨髓抑制，可用於病情較重或病程長及有預後不良因素的RA患者。常用劑量1-3mg/kg/d。主要不良反應有高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應、齒齦增生及多毛等。不良反應的嚴重程度、持續時間與劑量和血藥濃度有關。服藥期間應查血常規、血肌酐和血壓等。
4.2.2.9環磷醯胺(cyclophosphamide，CYC)：
較少用於RA。對於重症患者，在多種藥物治療難以緩解時可酌情試用。主要的不良反應有胃腸道反應、脫髮、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。臨床上對於RA患者應強調早期應用DMARDs。病情較重、有多關節受累、伴有關節外表現或早期出現關節破壞等預後不良因素者應考慮2種或2種以上DMARDs的聯合應用。主要聯合用藥方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2種或3種聯合，亦可考慮環孢素A、青黴胺等與上述藥物聯合使用。但應根據患者的病情及個體情況選擇不同的聯合用藥方法。
4.2.3生物製劑
可治療RA的生物製劑主要包括腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑、白細胞介素(IL)-l和IL-6拮抗劑、抗CD20單抗以及T細胞共刺激訊號抑制劑等。
4.2.3.1 TNF-α拮抗劑：
該類製劑主要包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab)。與傳統DMARDs相比，TNF-a拮抗劑的主要特點是起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好。依那西普的推薦劑量和用法是25 mg/次，皮下注射，每週2次或50mg，每週1次。英夫利西單抗治療RA的推薦劑量為3mg/kg/次，第0、2、6周各1次，之後每4～8周1次。阿達木單抗治療RA的劑量是40 mg/次，皮下注射，每2周1次。這類製劑可有注射部位反應或輸液反應，可能有增加感染和等。用藥前應進行結核篩查，除外活動性感染和腫瘤。
4.2.3.2 IL-6拮抗劑(tocilizumab)：
主要用於中重度RA，對TNF-α拮抗劑反應欠佳的患者可能有效。推薦的用法是4～10mg，靜脈輸注，每4周給藥1次。常見的不良反應是感染、胃腸道症狀、皮疹和頭痛等。
4.2.3.3 IL-l拮抗劑：
阿那白滯素(anakinra)是目前唯一被批准用於治療RA的IL-1拮抗劑。推薦劑量為100mg,/d，皮下注射。其主要不良反應是與劑量相關的注射部位反應及可能增加感染概率等。
4.2.3.4抗CD20單抗：
利妥昔單抗(rituxiamab)的推薦劑量和用法是：第一療程可先予靜脈輸注500-1000 mg，2周後重復1次。根據病情可在6-12個月後接受第2個療程。每次注射利妥昔單抗之前的半小時內先靜脈給予適量甲潑尼龍。利妥昔單抗主要用於TNF-a拮抗劑療效欠佳的活動性RA。常見的不良反應是輸液反應，靜脈給予糖皮質激素可將輸液反應的發生率和嚴重度降低。其他不良反應包括高血壓、皮疹、瘙癢、發熱、噁心、關節痛等，可能增加感染概率。
4.2.3.5 CTLA4-Ig：
阿巴西普(abatacept)用於治療病情較重或TNF-α拮抗劑反應欠佳的患者。根據患者體質量不同，推薦劑量分別是：500 mg (<60kg)、750 mg (60-100kg)、1000 mg (>100kg)，分別在第0、2、4周經靜脈給藥，每4周注射1次。主要的不良反應是頭痛、噁心，可能增加感染和腫瘤的發生率。
4.2.4糖皮質激素
糖皮質激素(簡稱激素)能迅速改善關節腫痛和全身症狀。在重症RA伴有心、肺或神經系統等受累的患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴重程度而定。針對關節病變，如需使用，通常為小劑量激素(潑尼鬆≤7.5 mg)僅適用於少數RA患者。
激素可用於以下幾種情況：
①伴有血管炎等關節外表現的重症RA。
②不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋樑”治療。
③其他治療方法效果不佳的RA患者。
④伴區域性激素治療指徵(如關節腔內注射)。激素治療RA的原則是小劑量、短療程。使用激素必須同時應用DMARDs。在激素治療過程中，應補充鈣劑和維生素D。關節腔注射激素有利於減輕關節炎症狀，但過頻的關節腔穿刺可能增加感染風險，並可發生類固醇晶體性關節炎。
4.2.5植物藥製劑
4.2.5.1雷公藤：
對緩解關節腫痛有效，是否減緩關節破壞尚乏研究。一般給予雷公藤多苷30-60 mg/d，分3次飯後服用。主要不良反應是性腺抑制，導致男性不育和女性閉經。一般不用於生育期患者。其他不良反應包括皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫髮、頭痛、納差、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等。
4.2.5.2白芍總苷：
常用劑量為600 mg，每日2～3次。對減輕關節腫痛有效。其不良反應較少，主要有腹痛、腹瀉、納差等。
4.2.5.3青藤鹼：
每次20～60 mg，飯前口服，每日3次，可減輕關節腫痛。主要不良反應有面板瘙癢、皮疹和白細胞減少等。
4.3外科治療
RA患者經過積極內科正規治療，病情仍不能控制，為糾正畸形，改善生活質量可考慮手術治療。但手術並不能根治RA，故術後仍需藥物治療。常用的手術主要有滑膜切除術、人工關節置換術、關節融合術以及軟組織修復術。
4.3.1滑膜切除術：
對於經積極正規的內科治療仍有明顯關節腫脹及滑膜增厚，x線顯示關節間隙未消失或無明顯狹窄者，為防止關節軟骨進一步破壞可考慮滑膜切除術，但術後仍需正規的內科治療。
4.3.2人工關節置換術：
對於關節畸形明顯影響功能，經內科治療無效，x線顯示關節間隙消失或明顯狹窄者，可考慮人工關節置換術。該手術可改善患者的日常生活能力，但術前、術後均應有規範的藥物治療以避免復發。
4.3.3關節融合術：
隨著人工關節置換術的成功應用，近年來，關節融合術已很少使用，但對於晚期關節炎患者、關節破壞嚴重、關節不穩者可行關節融合術。此外，關節融合術還可作為關節置換術失敗的挽救手術。
4.3.4軟組織手術：
RA患者除關節畸形外，關節囊和周圍的肌肉、肌腱的萎縮也是造成關節畸形的原因。因此.可通過關節囊剝離術、關節囊切開術、肌腱鬆解或延長術等改善關節功能。腕管綜合徵可採用腕橫韌帶切開減壓術。肩、髖關節等處的滑囊炎，如經保守治療無效，需手術切除。胭窩囊腫偶需手術治療。類風溼結節較大，有疼痛症狀，影響生活時可考慮手術切除。
4.4其他治療
除前述的治療方法外。對於少數經規範用藥療效欠佳，血清中有高滴度自身抗體、免疫球蛋白明顯增高者可考慮免疫淨化，如血漿置換或免疫吸附等治療。但臨床上應強調嚴格掌握適應證以及聯用DMARDs等治療原則。此外。自體幹細胞移植、T細胞疫苗以及間充質幹細胞治療對RA的緩解可能有效，但僅適用於少數患者，仍需進一步的臨床研究。
5、預後
RA患者的預後與病程長短、病情程度及治療有關。對具有多關節受累、關節外表現重、血清中有高滴度自身抗體和HLA-DR1/DR4陽性，以及早期出現骨破壞的患者應給予積極的治療。大多數RA患者經規範內科治療可以臨床緩解。
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