腎臟既是血壓調節的重要器官，同時又是高血壓損害的主要靶器官之一。腎臟擔負著對血容量、電解質平衡以及對腎素-血管緊張素系統(RAS)調節的重要作用。腎臟有著豐富的血管,極易受到高血壓的損害。腎功能正常對於維持血壓的穩定有著重要的作用。腎功能一旦受損,將使高血壓加重,高血壓又進一步加重腎損害,如此形成惡性迴圈,最終導致腎功能不全以及心、腦等重要臟器損害。
臨床上將高血壓造成的腎臟結構和功能的改變，稱為高血壓性腎損害，主要為小動脈性腎硬化。高血壓持續5-10年，即可引起腎臟小動脈硬化(弓狀動脈及小葉間動脈肌內膜增厚、入球小動脈玻璃樣變)、管壁增厚、管腔變窄，進而繼發腎實質缺血性損害，包括腎小球缺血性皺縮、硬化，腎小管萎縮，腎間質炎細胞浸潤及纖維化，導致良性小動脈性腎硬化症;而急進性高血壓或惡性高血壓所致的惡性小動脈性腎硬化症目前相對較少。
近年來，由於高血壓患者日益增多，良性小動脈性腎硬化症發病率也在明顯上升。該病在西方國家較常見，是終末期腎衰竭的第2位病因(約佔25％)，僅次於糖尿病腎病。在我國，良性小動脈性腎硬化症在終末期腎衰竭腹膜透析和血液透析患者病因中，分別佔第2位(14.8％)及第3位(8.9％)，在腹膜透析中僅次於慢性腎炎，在血液透析中僅次於慢性腎炎和糖尿病腎病。但是，高血壓對腎臟的危害性並沒有得到人們的充分認識。
1、高血壓病引起腎臟損害的嚴重性
據文獻報道,約18％的高血壓病患者最終出現腎功能不全.在接受降壓治療的高血壓病患者中,4％-16％的患者尿蛋白排洩異常.高血壓病患者發生腎損害的比例隨地區、人種、年齡和性別的不同而有差異：高血壓造成終末期腎臟疾病(ESRD)患者以美國最高(28.5％)，歐洲次之(13％)，日本較低(6％)。
美國黑人高血壓病含著ERSD的患病率約是美國白人高血壓病患者的6倍。高血壓造成的ERSD以65歲以上的老年人為主，男性較女性更容易因高血壓而出現腎臟損害，說明環境因素、遺傳背景在高血壓病腎損害中有著重要的作用。我國每年因高血壓病進入RESD的患者人數尚無報道。
2、高血壓腎損害的病理改變
良性高血壓最常見的腎病理改變以腎小球硬化為主，表現為入球小動脈玻璃樣變、小葉間動脈及弓狀動脈肌內膜肥厚。隨著血管壁增厚，管腔狹窄發展，腎小球和腎小管呈缺血性改變。腎小球毛細血管皺縮，系膜基質增加，球囊壁增厚，最終導致萎縮和硬化;而正常的腎單位代償性肥大，故腎臟外觀呈細顆粒狀萎縮腎。
惡性高血壓引起的血管典型改變為小動脈壁的纖維素樣壞死和內膜重度增生呈蔥皮樣表現。腎小球毛細血管襻可出現階段性纖維素樣壞死，毛細血管腔內血栓形成。
3、高血壓性腎損害的機制
3.1血流動力學：良性小動脈性腎硬化症的發生率與高血壓的嚴重程度和持續時間呈正相關。發生高血壓時，腎臟小動脈處於收縮狀態。腎血管阻力(RVR)升高，腎血流量(RBF)下降。早期由於出球小動脈的收縮程度較入球小動脈更為顯著，腎小球濾過率(GFR)尚可保持在正常範圍內。隨著高血壓的持續進展，出現腎小動脈硬化，順應性下降，加之小動脈管壁增厚，管腔狹窄。RBF進一步下降，導致缺血性腎實質損害。腎小管對缺血較腎小球敏感，而且高血壓時腎小球高灌注，維持正常的GFR，使得腎小管的負荷並未減少，因而更容易加重腎小管損傷。
高血壓性腎損害最早出現的臨床表現是腎小管功能障礙，主要表現為腎小管濃縮功能障礙，夜尿增多，低相對密度、低滲透濃度尿。當腎小球出現缺血性損害時，會出現尿成分異常，表現為輕、中度蛋白尿，而尿中有形細胞成分較少。
由於在部分高血壓導致的腎小球硬化中並未觀察到腎小動脈硬化，近來的觀點認為，高血壓性腎損害並不完全為缺血性損害，腎小球內高灌注、高壓力及高濾過(“三高”)的存在是促進腎實質損害，尤其是腎小球硬化的主要發病機制。腎小球內高壓及高應切力引起血管內皮細胞功能損傷，產生血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內皮素-1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)、轉化生長因子β2(TGF-β2)以及血小板源生長因子(PDGF)等活性因子，導致血管收縮，刺激系膜細胞增殖和膠原沉積，促進細胞外基質(ECM)合成和分泌增加。腎小球內高壓還可以導致腎小球髒層上皮細胞損傷，使基底膜的通透性增加，引起蛋白尿。上述病變最終導致腎小球硬化，腎單位喪失。腎小球內的“三高”現象的產生與以下因素有關：
(1)原發性高血壓時，儘管入球小動脈收縮，但相對於增高的血壓而言，其收縮強度遠遠不夠，因而使得全身性高血壓仍能傳遞入腎小球毛細血管內。
(2)良性小動脈性腎硬化症發生以後，由於部分腎單位被毀壞，殘存腎單位為代償排洩代謝廢物，腎小球即會出現高灌注、高壓力及高濾過。所以，原發性高血壓患者的腎臟既有缺血性低灌注的腎單位，也有高灌注為特徵的腎單位，以後者居多。
3.2非血流動力學：
(1)性別與種族：男性比女性更容易傾向於發生高血壓性小動脈病變。美國原發性高血壓有腎功能損害者，黑人為白人的5～6倍。在相同血壓條件下，黑人的腎臟更容易受損，可能與黑人鹽敏感型較多有關。
(2)鋰-鈉反轉運異常：原發性高血壓患者鋰-鈉反轉運增加，導致GFR和濾過分數增加，近端腎小管鈉重吸收增加，血漿腎素活性增高，以及微量蛋白尿增加。
(3)代謝異常：包括胰島素抵抗、高尿酸血癥、高脂血症等因素，促進高血壓患者血管病變的發展。
(4)氧化應激：有人發現，醛固酮及鹽慢性灌注的高血壓SD大鼠尿蛋白排洩率顯著增加;同時，腎皮質NADPH氧化酶亞基p22phox、Nox-4和gp91phox mRNA表達顯著升高;腎皮質、尿中脂類過氧化反應產物(TBARS)水平明顯升高。
引人注目的是，抗氧化治療使高血壓SD大鼠血壓下降，腎皮質、尿中TBARS水平恢復正常，並使尿蛋白排洩率下降，提示NADPH氧化酶介導的氧化應激參與了醛固酮誘導的高血壓腎損害。還發現，氧化應激通過啟用絲裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通路介導腎臟損害。在原發性高血壓導致的腎損害中，氧化應激也發揮關鍵作用。區域性內皮細胞受損，一氧化氮產生減少可能是活性氧增加的原因。
3.3其他因素：血管緊張素轉換酶基因(ACEI/D)的基因多型性與原發性高血壓腎動脈硬化明顯相關。血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)基因型對高血壓患者群腎功能有顯著性影響。AC基因型或C等位基因可能惡化腎功能。此外，體重指數、吸菸等也是高血壓患者發生腎損害的影響因素。
4、高血壓腎損害的診斷
4.1早期診斷指標：在高血壓患者已有腎功能損害的較早期階段，腎臟一般沒有明顯的結構和功能改變，幾乎沒有或極少有臨床症狀和體徵。尿素氮和肌酐在早期不能反映腎小球的濾過功能，用常規監測方法難以較早判斷腎臟損害情況。由於原發性高血壓病程中腎小管、腎小球受到不同程度的損害，尿微量蛋白的檢測可作為早期診斷的敏感指標，能較早地反映腎小球濾過功能、近曲小管重吸收性及分解代謝功能。尿微量蛋白包括了尿微量白蛋白、β2微球蛋白(β2-MG)、尿視黃醇結合蛋白(RBP)、N-已醯-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等。
所謂微量白蛋白尿是指尿白蛋白的排洩率在目前所制定的正常標準以上但又達不到臨床診斷蛋白尿的標準，其值為20～200μg/ml(30～300mg/24h)。尿微量白蛋白排出量的多少，可反映腎小球的損傷程度。β2-MG是體內所有有核細胞的固有成分，幾乎全部由腎小球濾過，99％被腎小管重吸收，是判斷腎小管、腎間質損害的敏感指標。RBP主要功能是從肝臟轉運視黃醇到上皮細胞，其臨床意義與β2-MG基本相似，但比β2-MG在酸性環境中的穩定性高，是較β2-MG更可靠的反映近曲小管重吸收功能的標誌物。NAG是來自近曲小管的溶酶體，在尿中相對穩定，不能經腎小球濾過。
目前NAG被認為是腎小管損害的最敏感指標。尿微量蛋白的檢測是一項簡單而又無創傷的檢驗方法，定期聯合檢測高血壓患者的尿微量蛋白的含量，對早期腎小球、腎小管的損害可提供臨床診斷依據，以便早期採取綜合治療措施，防止腎動脈硬化，對制止或延緩高血壓患者的腎損害有重要意義。
4.2臨床診斷指標：良性腎小動脈硬化的發生與高血壓的程度和持續時間呈正相關，一般在原發性高血壓持續5～10年後。首發的臨床症狀可能是夜尿增多，主要因腎小管發生了缺血性病變，尿濃縮功能開始減退，繼之出現蛋白尿，表示腎小球已發生病變。在臨床上診斷高血壓良性小動脈性腎硬化主要依據：
(1)有確切和持續高血壓病史;
(2)高血壓的發病年齡雖在25～45歲之間，但病程往往在10年以上，年齡越大發病率越高;
(3)伴有高血壓的其他臟器損害，如左心室肥厚、眼底血管病變等;
(4)臨床上突出表現為腎小管間質損害，如夜尿增多、尿滲透壓低、尿濃縮功能減退，部分患者可表現為輕度蛋白尿及少量紅細胞尿，少數表現為血清肌酐升高;
(5)腎臟B超檢查病變晚期雙腎縮小，CT檢查腎表面呈顆粒狀凹凸不平;
(6)排出原發性腎臟並伴有高血壓的病例;
(7)一般不做腎活檢，當腎活檢時，可呈現以腎小動脈硬化為主的病理改變。
5、高血壓腎損害的防治
5.1高血壓腎臟損害的預防：主要是重視高血壓病的防治。目前，隨著國內外對高血壓發病機制的深入廣泛研究，發現高血壓是一種具有多種不同發病機制的疾病，不僅有血流動力學異常，也伴有脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此其治療應在有效控制血壓水平的同時，改善上述諸代謝紊亂，預防和逆轉靶器官的不良重塑，這是降低心血管併發症的發生和病死率的關鍵。
不同患者，高血壓病程的不同階段發病機制均各異，因此抗高血壓治療應因人而異，要求個體化。高血壓防治的最終目的應該是控制危險因素，保護靶器官，提高患者的生存率。
5.2降壓藥物使用原則：
(1)任何藥物開始治療時應採用有效的最低劑量，以減少不良反應，如果單個藥物治療有效但血壓控制不理想，只要患者耐受良好則應增加藥物劑量;
(2)儘量應用長效製劑達到全天候治療，其優點是患者依從性好、平穩降壓，對減少心血管危險事件及保護靶器官損害較短效製劑好;
(3)合理選擇聯合用藥以達到最高的降壓效應而使不良反應最少，如果一個藥物療效差或不耐受，目前一般寧可加用小劑量的第2個非同類藥物，而不是增加第1個藥物的劑量，使第1、2個藥物都在低劑量範圍內，則療效好而不良反應較少。
5.3降壓目標：美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第7次報告(JNC-Ⅶ)和2003年世界衛生組織及國家高血壓協會(WHO/ISH)的指南主張將慢性腎臟病患者的血壓控制在130/80mmHg以下。2003年歐洲高血壓指南指出，當尿蛋白>1g/d時，血壓應降至更低，應<125/75mmHg。
美國腎臟病膳食改良試驗(MDRD)循證醫學試驗結果指出，當尿蛋白>1g/d時，平均動脈壓(MAP)應控制在125/75mmHg以下;尿蛋白<1g/d時，MAP應控制在130/80mmHg以下。但仍有許多研究和臨床試驗顯示，雖然患者的血壓得到了嚴格控制，其腎功能仍然逐步惡化。所以，選擇合適的抗高血壓藥物，阻止高血壓性腎硬化患者腎臟損害的進一步發展至關重要。
5.4藥物的選擇
5.4.1血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)：目前認為在降壓藥物中，ACEI是保護腎臟最有效的藥物，對延緩腎損害進展療效尤為顯著，應予首選。該類藥物能通過血流動力學效應及非血流動力學效應兩種途徑延緩腎損害進展。其腎臟保護作用包括：
(1)改善腎臟血流動力學;
(2)降低蛋白尿;
(3)抑制ECM沉積，延緩腎小球硬化;
(4)維持腎臟調節水鈉平衡的功能;
(5)改善胰島素敏感性;
(6)改善脂代謝異常;
(7)恢復非調節型高血壓患者腎血管的反應性;
(8)抗氧化應激。
腎功能不全的患者，當Scr<265μmol/L時可應用ACEI降低血壓及保護腎功能，但是用藥後，尤其開始用藥的前兩個月內必須認真監測血鉀及Scr變化。一旦出現Scr增高，如果增幅不超過基礎值30％，為正常藥物反應，不需停用ACEI;如果Scr增幅超過基礎值的30％～50％，即為異常藥物反應，應及時停用ACEI。此異常反應在有效迴圈血容量不足以及腎動脈狹窄時容易出現。由於RBF減少，為維持正常GFR，在AngⅡ的作用下，腎小球出球小動脈收縮。ACEI的應用使AngⅡ生成減少，出球小動脈擴張，破壞了這一代謝機制，使GFR顯著下降，Scr隨之明顯升高。
腎小球血液動力學的這一異常反應，在及時停用ACEI後一般均可恢復。當Scr恢復至原水平，且腎缺血因素也被糾正後，為控制系統高血壓及保護腎臟可再次應用ACEI。當Scr>265μmol/L時，一般不主張應用ACEI。因為此時殘存腎小球已經很少，高灌注、高壓力及高濾過已是其必不可缺的代償機制。但是對於有經驗的腎臟科醫生，Scr水平在354μmol/L甚至於442μmol/L時，也是可以應用ACEI的，但需要密切觀察Scr和血鉀情況。另外，在一直使用ACEI治療過程中，如果Scr逐漸上升，即使大於265μmol/L，也不應停藥。
這種情況表明腎功能經過治療後雖然得到改善，但最後還是進展到Scr上升階段。一旦停藥，Scr會加速升高。如果患者已發展至終末腎衰竭進入透析治療，為控制高血壓還可再用ACEI。
選擇ACEI類藥物時應注意一下兩點：(1)應選用對腎組織滲透力高的藥物，如貝那普利(benazepril)及雷米普利(ramipril)，因能有效地抑制腎臟區域性腎素-血管緊張素系統(RAS)，發揮最大治療效益。(2)對於伴有腎功能不全的患者，宜選擇腎臟及腎外雙通道排洩的藥物，如福辛普利(fosinopril)，貝那普利和雷米普利，因為若藥物僅能從腎臟排洩，則容易在體內蓄積而增加不良反應。
5.4.2血管緊張素受體拮抗劑(ARB)：AngⅡ至少有4種受體(AT1R、AT2R、AT3R、AT4R)，其中致病效應主要通過AT1R介導。該類藥物具有ACEI類似療效，且存在如下優點：
(1)作用不受ACE基因多型性影響;
(2)能抑制非ACE催化產生的AngⅡ致病作用;
(3)促進AngⅡ與AT2R結合發揮有益效應。此外，ARB的不良反應也比ACEI輕：
(1)ARB多以膽汁排洩為主，腎功能不全時不易蓄積;
(2)ARB不影響激肽酶，無咳嗽、血管水腫等不良反應。當然，ARB並不完全具備ACEI所有的功效：如ACEI使Ang-1～7和激肽酶降解減少。Ang-(1～7)作用於特異性Ang-1～7受體，可引起血管擴張、血壓下降，並有抗增殖作用;緩激肽可以升高一氧化氮、前列環素、內皮衍生超極化因子和t-PA，具有擴張血管、抗增殖和抗氧化應激的作用。ARB則未發現上述作用。
ARB同ACEI一樣，也能作為治療腎實質性高血壓，包括良性小動脈性腎硬化症發生後的高血壓的首選藥，而且ACEI與ARB聯合應用的療效更好。目前，腎素阻滯劑已被研製成功，正處於臨床驗證階段，不久將可能應用於臨床。相信腎素阻滯劑會具有更完善的阻斷RAS作用，會給高血壓治療帶來更大的益處。應用ARB及ACEI時，鈉攝入量過多會明顯影響降壓療效。所以，服用這兩類藥時一定要限制食鹽，並提倡合用小劑量利尿劑，Ccr25>ml/min時用噻嗪類利尿藥;Ccr<25ml/min時需用袢利尿劑。
5.4.3鈣離子通道阻滯劑(CCB)：CCB的療效十分確切，但是雙氫吡啶類CCB擴張入球小動脈強於擴張出球小動脈。目前觀點認為，用雙氫吡啶類CCB治療腎實質性高血壓時，包括治療良性小動脈性腎硬化症發生後的高血壓，腎小球內血流動力學的變化時有利(“三高”降低)還是有害(“三高”升高)，關鍵要看能否將系統高血壓降到目標值。
研究證明，將系統高血壓降達目標值後，此時降低高血壓的效益已能克服其擴張入球小動脈的弊端，而使腎小球內“三高”得到改善。此外，雙氫吡啶類CCB也具有一些非血流動力學效應。該類藥能減輕腎臟肥大，減少系膜組織對大分子物質的捕獲;減弱生長因子的有絲分裂反應，抑制自由基形成，促進一氧化氮產生;改善線粒體鈣負荷及降低殘存腎單位代謝等，這些作用也可能發揮腎臟保護作用。CCB與ACEI及ARB比較，在治療高血壓上還有如下優點：降壓作用不受鈉入量影響;腎功能衰竭患者仍能應用;無引起高血鉀症。
5.4.4其它降壓藥：如利尿藥、β受體阻斷劑及α受體阻斷劑等，都具有血壓依賴性腎小球血流動力學保護效應，因降低系統高血壓而間接降低腎小球內“三高”，但是，至今尚未發現它們具有非血壓依賴型腎臟保護作用，為此，他們在降壓治療上多作為配伍藥物。
除積極治療高血壓外，抗氧化治療，積極處理高血壓腎臟損害的危險因素，如胰島素抵抗、高尿酸血癥、高脂血症等對良性小動脈腎硬化症患者的病程和預後都很重要。良性小動脈性腎硬化症導致的腎功能不全也需要治療。在未進入終末腎衰竭前，應按非透析保守療法治療;進入終末腎衰竭後，則應及時進行透析或腎移植。
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