迄今為止，子宮頸癌仍是危及女性生命的主要疾病之一，尤其在發展中國家發病率高。全世界範圍內由其導致的病死率居女性各系統惡性腫瘤的第三位，而居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位，僅次於乳腺癌。隨著篩查技術的進步和推廣，子宮頸癌的發病率和病死率已顯著下降，成為腫瘤防治的典範。子宮頸癌發病率和病死率的降低，相當程度上得益於對子宮頸癌前病變―子宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）的識別和合理有效的早期干預。
一、子宮頸上皮組織學基礎子宮頸組織學的特殊性是子宮頸上皮內瘤變的病理生理學基礎。子宮頸上皮由子宮頸陰道部的復層鱗狀上皮和子宮頸管的單層柱狀上皮組成。子宮頸上皮的特殊性在於其受各種生理、病理因素的影響而處於動態變化之中。
1、原始鱗狀上皮(original squamousepithelium)被覆宮頸陰道部的復層鱗狀上皮,與陰道穹窿上皮相連續,大約20 層細胞，可分為：①底層：又稱生髮層，內底層為單層柱狀細胞，呈柵欄狀排列在基膜上；外底層又稱深棘層，為數層卵圓形細胞，核較大。免疫組織化學顯示底層細胞含有表皮生長因子受體、雌激素受體和孕激素受體，為儲備細胞，在某些因素的刺激下可以增生或化生，也可以增生成為不典型的鱗狀細胞或分化為成熟的鱗狀細胞。②中層：又稱淺棘層，細胞多邊形或梭形，胞漿多而淡染，含糖原多則透明，核相對較小。③表層：細胞扁平，核濃縮，胞漿嗜酸性。
2、宮頸柱狀上皮（cervical columnar epithelium）為單層分泌黏液的高柱狀上皮，少數細胞有纖毛，核卵圓形位於細胞的下1/3 。基底部散在少數儲備細胞。被覆宮頸管的內表面，或伸至宮頸陰道部，有絨毛狀突起，並向基質內形成裂隙或腺體。
3、轉化區（移行帶, transformation zone，TZ）子宮頸鱗狀上皮與柱狀上皮交接部成為鱗-柱交接。根據其形態發生學變化，鱗-柱交界又分為原始鱗-柱交接部和生理性鱗-柱交接部。原始鱗柱交界（original squamous columnal junction ，OSCJ）：為原始鱗狀上皮與宮頸管柱狀上皮的交界。該交界在胚胎20 周即形成，位於宮頸外口陰道段。生理性鱗-柱交接部即新鱗柱交界(New Sqoamous Columnal Junction，NSCJ) ：為化生的鱗狀上皮的內周與柱狀上皮會合之交界。新鱗柱交界隨年齡、性激素水平等向內外變化，絕經後新鱗柱交界可以上延至宮頸外口內而不易看到。青春期無性生活者，原始鱗柱交界無大變化，宮頸口外多為正常柱狀上皮；有性生活刺激者，宮頸口外多為化生上皮。妊娠期宮頸擴張，柱狀上皮外翻，產後癒合；老人的OSCJ 不清，NSCJ 可伸向頸管內。
原始鱗-柱交接部和生理鱗-柱交接部之間的區域稱為移行帶。在移行帶形成的過程中，其表面被覆的柱狀上皮逐漸被鱗狀上皮所替代。其替代機制為鱗狀上皮化生和鱗狀上皮化。移行帶內成熟的化生上皮對致癌物的刺激不敏感。但未成熟的化生上皮在一些物質的刺激下，可發生異型變，形成子宮頸上皮內瘤變和癌變。
4、化生上皮(metaplastic epithelium)由原始鱗柱上皮交界處的柱狀上皮逐漸轉化成的鱗狀上皮。宮頸的單層柱狀上皮比較脆弱, 暴露於陰道酸性環境或受不良刺激，其下的儲備細胞增生，逐漸轉化為鱗狀上皮。開始時未成熟的化生上皮細胞核大密聚，染色淺、只有6～10 層細胞，上皮薄。隨著化生上皮的逐漸成熟，細胞層次增多、上皮增厚，細胞富含糖原。
5、不成熟化生上皮（immature metaplasia epithelium）轉化區內的柱狀上皮在化生早期未成熟時，細胞多層，胞漿少，密度較大。當分化與極性不明顯 時，須注意與非典型增生、原位癌鑑別。此區為陰道鏡檢查最重要的靶區。
6、非典型增生上皮（dysplastice epithelium）單層柱狀上皮在陰道內受酸性環境刺激或致癌因子打擊，在化生的基礎上細胞分化與成熟發生障 礙，並出現非典型性。從幼稚的基底細胞向上增生伸展，細胞核增大，不規則，核染色質增多，核分裂活躍，核／漿比值增大，在一定程度上與癌細胞相似。
二、CIN的病理學1967年Richart提出子宮頸上皮內瘤變的概念並很快得到國際公認，將宮頸上皮內瘤變(cervical intrepithelium neoplasia，CIN)作為宮頸癌前病變的統一名稱，它反映了子宮頸癌發生發展的連續過程。CIN的病理特點是侷限於子宮頸鱗狀上皮層的瘤變，表現為細胞排列異常和核異常。
子宮頸上皮內瘤變可分為三級：CINI級：相當於病理學上的輕度非典型增生，不成熟的異形細胞侷限於上皮厚度的下I／3，表現為細胞核增大，核質比例略增大，核染色質稍加深，核分裂相少，細胞極性紊亂。CINII級：相當於中度非典型增生，不成熟非典型細胞侷限於上皮的下2／3，表現為細胞核明顯增大，核質比例增大，核深染，核分裂相較多，細胞數量明顯增多，細胞極性尚存。CINIII級：包括重度非典型增生和原位癌，前者上皮全層幾乎都為不成熟非典型細胞，但表層細胞的密度稍低或可見1～ 2 層與表面平行的扁平細胞。原位癌(carcinoma in situ，CIS)：整個鱗狀上皮都由緊密排列的未分化的非典型細胞組成，有時混有不同程度的分化性細胞，但有顯著的多形性；基底膜完整，上皮與結締組織之間分界明顯，可沿基底膜累及腺體。原位腺癌(adenocarcinoma in situ)：宮頸管表面小灶柱狀上皮或單腺管癌變，未突破基底膜。細胞假復層化，顯著異型，胞漿少，核大深染，多形性，核分裂多見，與正常柱狀上皮分界清楚。
三、CIN的病因流行病學研究發現，CIN的發生與社會經濟狀況、性行為、性伴性行為、口服避孕藥、吸菸、營養狀況和月經分娩史等危險因素密切相關。目前研究最多，認識也最一致的生物學病因是人乳頭瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染。從20世紀70年代中期開始，HPV與子宮頸上皮內瘤變關係的研究日益增多，HPV在子宮頸病變產生過程中的關鍵作用逐漸明確。研究表明，大約80％-90％的CIN有HPV的感染。通常HPV感染後約經12個月大多被清除而轉為陰性，僅少數成為持續感染狀態，此時HPV-DNA片段可整合到宿主細胞DNA組，進而引起宿主細胞發生惡性轉化。
目前，已經發現HPV有近300個血清型。根據其與宮頸癌發病相關性而將其分為高危型和低危型。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56和58為高危型，可誘發癌變。CINI主要與HPV亞型6、11、31和35等感染有關，而CINII、III則主要與HPV16、18、33等高危型有關。高危型HPV亞型可產生兩種癌蛋白：E6、E7。E6、E7與宿主細胞（如宮頸儲備細胞）的細胞週期調節蛋白（如p53、RB等）結合，導致細胞週期控制失常而發生癌變。目前美美國默沙東公司和葛蘭素史克公司分別研製出HPV感染預防性疫苗已上市：HPV4（四價疫苗，針對6、11、16、18型，適用於9-26 歲女性及男性，FDA核實可預防外陰陰道、肛周癌症。)和HPV2（二價疫苗，針對16、18型，適用於10-25歲女性，在性生活開始前接種，是最為有效的預防方式。）有研究報道：HPV疫苗接種3年後，對既往無16、18型HPV感染的女性，防止16、18型HPV感染引起CIN2/3的有效率為99％，但對已有感染女性的有效率僅為44％。有研究顯示四價疫苗效果可持續5-9.5年。治療性疫苗仍處於臨床I-II期。
四、CIN的臨床表現及其轉歸臨床上，子宮頸上皮內瘤變常無特殊症狀。常表現為陰道分泌物增多、色黃或異味。偶為接觸性出血，常發生在性生活或婦科雙合診或三合診檢查後出血。婦科體檢時可見子宮頸表面無明顯病灶或僅見子宮頸區域性紅斑、白色改變，或子宮頸糜爛等慢性宮頸炎的表現。
研究表明，子宮頸上皮內瘤變的發生發展過程是一緩慢而可變的過程，其過程可達10數年之久，並可發生自然消退或逆轉。有作者認為HPV型別和CIN級別是決定CIN轉歸的重要因素。HPV6、11型等低危型引起的病變易於逆轉，而HPV16、18等高危型病毒引起的病變自然消退或逆轉的機率則較低。CINI、II中70％以上可自然消退或維持不變，約30％進展為CINIII，而CINIII進展為浸潤癌的機率高達40％。雖然只有少部分的CIN有可能進展為宮頸癌，但目前我們沒有一個可靠的指標來預測什麼樣的病變能夠自然消退。
五、CIN的診斷臨床上CIN常無特殊表現，其診斷主要依據病理學檢查。現在，隨著檢查技術的進步，一些輔助檢查手段有助於提高病理學檢查的準確性和針對性。
1、肉眼檢查(visual inspection of the cervix with acetic-acid, VIA)肉眼檢查是指在宮頸表面塗化學溶液，在沒有放大的條件下，憑醫生肉眼直接觀察宮頸表面上皮對染色的反應，以診斷宮頸病變。肉眼檢查是一個相對簡單，較少依賴操作設施的方法，但靈敏度和特異度均相對較低，大約分別在50％～70％和85％之間。檢出的病例大部分並非是早期病變。由於對操作人員易於培訓、費用低廉和快速可行，適於大人群篩查，在經濟不發達地區仍具有推廣前景和實用價值。
2、子宮頸細胞學檢查（巴氏塗片和TCT）子宮頸刮片細胞學檢查為最簡單而有效的發現子宮頸上皮內瘤變的輔助檢查方法。自從上世紀40年代應用於臨床以來，在子宮頸癌及癌前病變的防治中發揮了重要作用，已使子宮頸癌的病死率下降了近70％。但傳統的巴氏塗片技術有一定的誤診及漏診率，且有高達50％的假陰性率而使這一技術受到了挑戰。為克服巴氏塗片技術存在的問題，近年來一些新技術開始在臨床推廣，如ThinPrep 和AutoCyte Prep二種薄層液基細胞學技術。液基細胞學改變了常規塗片的操作方法，標本取出後立即洗入裝有特殊細胞儲存液的容器中，幾乎保留了取材器上的所有細胞。因細胞是均勻分散於樣本中，與常規巴氏塗片方法比較，提高了樣本的收集率並使細胞單層均勻地分佈在玻片上。在製片過程中，去除了血液、黏液及過多炎性細胞的干擾，避免了細胞過度重疊。玻片上的不正常細胞容易被觀察，並且使固定的細胞核結構清晰、易於鑑別，識別高度病變的靈敏度和特異度分別為85％和90％左右。與巴氏細胞學塗片技術相比，使發現低度和高度病變的敏感度提高10％～15％。
細胞學自動閱片系統PAPNET，克服了傳統的人工讀片費時、一致性差等缺點，可用於細胞學診斷及篩查的質控。PAPNET對傳統巴氏塗片或液基細胞學技術製片在全自動顯微鏡下進行電腦掃描，每例選出128幅含有相對“異常”細胞的影象，刻制在光碟上，供細胞病理學工作者閱讀。假陰性塗片可通過PAPNET 檢測出來。提高了細胞病理學家的工作效率和準確性。
美國腫瘤學會1988 年提出的Bethesda 系統經過兩次修改後，使診斷術語更加規範和一致。Bethesda 系統，簡稱TBS（The Bethesda System）強調標本質量評估的重要性，為各種癌前病變提供標準化可重複的標準和術語，以達到降低不同觀察者之間的差異，與臨床醫生進行有效的交流，有助於形成統一的、規範的處理方式，該報告系統還提出建議，使臨床醫生知曉隨後的處理步驟。
3、HPV檢測檢測方法很多，如細胞學、斑點印跡、原位雜交、PCR以及雜交捕獲法(Hybrid Capture 2 HPV DNA TEST，HC2)、以及新一代cobas 4800 HPV test(它有三個結果：HPV16/18，以及其它12種高危型別的合併結果)；高危型HPV檢測和16/18型HPV檢測是兩種不同的方法。初篩時僅使用前者(檢測14中高危HPV中任何一種是否存在)，而後者(檢測HPV16或18是否存在)僅用於前者異常時決定後續處理。高危型HPV DNA現今以HC-2最佳，其檢測的敏感性為88％-100％，特別是陰性預測值高達99％。目前，高危HPV檢測不應作為單獨的篩查專案，並不能取代細胞學檢查和婦科檢查等專案，因為HPV感染常是一過性的，只有持續感染才會導致宮頸癌。
4、陰道鏡檢查陰道鏡通過對被檢組織的放大觀察，可瞭解病變區域血管、上皮的形態和分佈等細微情況。對細胞學可疑或陽性者行陰道鏡檢查，可進一步確定病變的部位和大小範圍，通過陰道鏡對細微結構的觀察，使活檢目標更具準確性，對其病變性質進行區分，提高活檢的陽性率。達到早期篩查早期診斷。陰道鏡觀察主要以病灶的邊界形態、顏色、血管結構和碘反應四個徵象反映病灶的異常。
5、子宮頸活組織檢查子宮頸活組織檢查是確診子宮頸上皮內瘤變的最可靠方法。任何肉眼可見或陰道鏡下病灶均應做單點或多點活檢。多點取材或在碘試驗陽性區取材，可提高準確性。
6、宮頸管搔刮術宮頸管搔刮術也是活組織檢查的方法之一。子宮頸上皮內瘤變不僅發生在子宮頸陰道部表面，還可來源於宮頸管柱狀上皮或鱗狀上皮內瘤變向宮頸管蔓延，而陰道鏡只能觀察子宮頸表面的病變情況而不能瞭解子宮頸管的病變情況。因此，應刮取子宮頸管內組織作病理學檢查。
六、CIN的治療治療方法的選擇主要取決於CIN的級別、病變範圍、患者年齡以及對生育的願望等。隨著CIN和早期子宮頸癌的深入研究和認識提高，治療前必須注意以下幾個問題：①治療前診斷必須明確，必須排除浸潤癌；②宮頸管刮術病理陰性或頸管病灶表淺；③治療時間最好在月經乾淨5-7d內，並在陰道鏡和碘試驗下進行操作；④治療範圍須包括全部病灶、整個轉化區和頸管下段；⑤治療深度足夠；⑥治療後必須定期隨診，包括細胞學、陰道鏡和病理，有條件者可包括HPV-DNA檢測。保守治療的常用方法包括電烙、電凝、冷凍、鐳射及超聲聚焦；手術治療包括LEEP、宮頸錐切術及全子宮切除等。
1、CINI 陰道鏡檢查滿意、活檢確診的CIN I中，近達70％的病變可自然消退或維持不變，進展為浸潤癌的機會極少，目前推薦此類病變可僅作隨訪觀察即可，無需積極干預治療。但對於細胞學結果為不典型腺上皮細胞（AGC），宮頸管刮的病理也為CINI甚至更高階病變，應予以宮頸錐切術，明確診斷。
2、CINII、III CIN II、III的病灶持續率和進展率均顯著高於CIN I。研究表明，未經治療的CIN II，大約43％可自然逆轉，35％持續存在，而22％將進展為原位癌或浸潤癌；而未經治療的CIN III，僅32％發生自然逆轉，56％持續存在，而進展率高達14％。因此，大多數學者主張對組織活檢證實的CIN II、III均應進行積極治療。治療方法的選擇：如陰道鏡檢查滿意，排除了浸潤癌，冷凍、鐳射汽化、電凝、超聲聚焦或LEEP、鐳射錐切和冷刀錐切等切除性手術均可採用；陰道鏡檢查不滿意者，應行診斷性切除手術。屬復發者主張行LEEP、鐳射錐切或冷刀錐切手術。以往盛行的子宮切除術已經不再作為首選治療方法。
3、診斷性切除手術後切緣或宮頸管殘留CIN者，可於術後4-6月隨診時行陰道鏡檢查和宮頸管刮術，一旦殘留病灶診斷為CINII或III，大多主張再次行切除性手術。如再次手術困難或組織活檢證實復發/持續存在的病灶為CINII、III，也可考慮行子宮切除術。
七、妊娠期宮頸病變處理原則
1、在妊娠期，陰道鏡的建議和後續的處理跟之前的概述總體一致。
2、巴氏細胞學在妊娠期是安全的，ECC不建議施行。
3、陰道鏡和宮頸活檢僅限於高級別病變或疑似浸潤癌的女性.
4、LSIL和ASC-US可延遲至產後6周處理。
5、ASC-H,HSIL,AGC或AIS在妊娠期最少需要陰道鏡來評估。
6、任何級別的CIN病變的治療均應在產後。
7、AIS,微小浸潤或浸潤癌需婦瘤專家會診，與患者溝通。不應按常規延遲到產後來處理。
8、診斷性切除僅推薦在疑似浸潤癌時。
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